AK112真正的踩在了巨人的肩上

$康方生物(HK|09926)$ 

相比于CTONG-1901临床饱受踩低巨人的争议，AK112真正的踩在了巨人的肩上，这是评估HARMONi-2研究质量及其外推性的重要数据。

Highlight 3：不同PD-L1 TPS表达亚组中AK112表现优异

FDA批准1L NSCLC的Keytruda mono方案是基于KEYNOTE-042研究中对于PD-L1 TPS≥50％，≥20％和≥1％的患者，Keytruda对比含铂双药化疗显示出OS的显著改善。在KEYNOTE-042研究中，对于PD-L1 TPS≥50％的患者，Keytruda对比chemo获得OS的显著改善，mOS为20个月 vs. 12.2个月，HR 0.69（95％CI：0.56~0.85）。相反，对于PD-L1 TPS 1%~49％的患者，Keytruda对比chemo OS并无显著差异，mOS为13.4个月 vs. 12.1个月，HR 0.92（95％CI：0.77~1.11），且与接受含铂双药chemo方案相比，Keytruda mono方案的患者在接近12个月前的OS实际上更差。   

图：PD-L1 TPS ≥50％与1%~49％患者的OS Kaplan-Meier estimates

在KEYNOTE-042研究中，Keytruda治疗PD-L1 TPS≥50％患者对比chemo，PFS获得显著改善，mPFS分别为7.1个月 vs. 6.4个月，HR 0.81（95％CI：0.67~0.99）。相比之下，对于PD-L1 TPS≥20％或≥1％的患者，接受Keytruda治疗却没有表现出PFS获益[HR 0.94（95％CI：0.80~1.10）或HR 1.07（95％CI：0.94~1.21）。   

从以往结果来看，K药的强项在于PD-L1 TPS≥50%的人群。但HARMONi-2研究中，AK112相比Keytruda在PD-L1 TPS≥50%人群的PFS HR达到了0.46，头对头药王最强势的领域，真正唱响PD-1的中国最强音。

Highlight 4：鳞癌/非鳞癌亚组中AK112表现优异

晚期EGFR/ALK/ROS1wt鳞状初治NSCLC SOC为IO combo chemo，但预后较nsq-NSCLC差，存在未满足的临床需求。这与sq-NSCLC独特的临床病理学特征有关，sq-NSCLC中央型居多，且多起源于大气管周围、血供丰富，意味着更快发生转移。基于此，对于晚期EGFR/ALK/ROS1wt sq-NSCLC患者的治疗，可能需要选择更加强效的方案并combo抗血管生成。然而，bev在sq-NSCLC患者中出现了严重的咯血不良反应，因此与sq-NSCLC适应症失之交臂；另外，Anlotib即使获取sq-NSCLC适应症，也仅限制在非中央型sq患者中。（J Clin Oncol. 2023 May 1;41(13):2305-2312）    而康方的AK112可同时达到抗PD-1和特异性抗VEGF-A的作用，易与VEGF-A在肿瘤微环境形成可溶性复合物，从而富集于肿瘤组织，不断降低免疫激活或抗血管生成对正常组织的侵害，靶向肿瘤微环境的VEGF-A带来了安全性的提升。AK112-201研究数据就曾经印证了其在sq-NSCLC患者中的优异疗效，与多种PD-1/L1抑制剂联合含铂化疗治疗sq-NSCLC患者的数据相比。（非头对头仅参考：J Thorac Oncol. 2020 Oct;15(10):1657-1669；JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717；2021 WCLC Abstract MA13.07；J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1501-1511；2021ELCC abstract 96O；J Thorac Oncol. 2022 Apr;17(4):544-557等）

本次HARMONi-2研究入组基线人群中sq-NSCLC占比达到了45%，AK112相比Keytruda在sq-NSCLC人群的PFS HR达0.48，非常惊艳。值得注意的是，HARMONi-2研究接受AK112治疗的sq-NSCLC患者中，72.2%为中央型，10.0%患者的肿瘤存在空洞、坏死，6.7%患者存在肿瘤包绕重要血管，这些患者人群是传统抗VEGF治疗的禁忌人群，AK112治疗的出血风险与对照组相比未明显增加。研究结果显示，AK112整体安全性优异，与既往相关研究保持一致，sq-NSCLC组≥3 级TRAEs分别为22.2%和18.7%。   

另一个角度来看，在一个不能用Bev combo PD-1的领域，实现了0.48的HR，很好地佐证HARMONi-2结果的可靠，再次验证了依沃西的VEGF与单靶点VEGF药物是不同的，不能再用PD-1单抗+VEGF单抗联用去看待双抗，全新的机制下，在不能1+1的领域实现了1+1>2。

Highlight 5：明确的额外患者获益——脑转

NSCLC brain metastase发生率高、预后差、自然平均生存时间短。据业界不同的研究统计，约20%~65%的肺癌患者在病程中会发生脑转，平均自然生存时间仅为1~2个月。由于血脑屏障等的限制，目前仅小分子靶向治疗药物对部分驱动基因阳性的NSCLC脑转移患者显示出颅内肿瘤控制，以化疗药为代表的分子量较大的药物则很难发挥治疗作用。HARMONi-2研究继续保持了HARMONi-A中展示出的脑转移亚组优势数据，相比于Keytruda，AK112 mPFS HR达到0.53。   

Highlight 6：与K药相当的安全性

AK112组≥3级irAE 发生率与 K 药组相当（7.1% vs 8.0%），导致停药的TRAEs分别为1.5%和3.0%，导致死亡的TRAEs分别为0.5%和1.0%。

真正的“勇士”敢于「头对头」，AK112唱响国产创新药的强音

毫无疑问，AK112/SMT112有望成为免疫治疗领域的基石药物，也是我今年最看好的创新药资产，几乎没有之一。

HARMONi-3和AK112-306都是针对sq-nsclc头对头IO combo chemo的研究。基于HARMONi-2已经展示出AK112在PFS上远优于Keytruda，根据AK112的安全性数据、PD-L1表达亚组数据、鳞癌/非鳞癌亚组数据、难治性亚组数据等等，预计Combo chemo的头对头大概率可以延续PFS的领先，距离HARMONi-3和AK112-306的双终点阳性更进一步。