$广生堂(SZ300436)$8月12日早，广生堂发布公告：公司宣布完成乙肝治疗创新药GST-HG141慢性乙型肝炎低病毒血症（low - levelviremia，LLV）二期临床试验并取得积极临床结果，将支持GST-HG141进一步开展三期确证性临床试验。或受该消息影响，广生堂当日曾收涨20%，并在之后触发股价异动。由于该消息未透露更多具体实验数据，广生堂股价缓慢回落。经过一段时间的等待，终于在9月8日广生堂再次发布公告，取得了临床II期研究总结报告，并公开了GST-HG141临床II期试验的更多详细结果。
从公告内容可知，GST-HG141该组试验获得了较为理想的结果，在公告末尾更是提到了另一款在研乙肝药物组合GST-HG131，透露出对未来联合用药推动临床治愈的良好展望。乙肝治疗领域药物研发从来是复杂的过程，需要涉及大量专业理论知识，作为深度研究乙肝领域药物开发多年的研究者，本文试图从更加专业的视角深入剖析GST-HG141该组试验结果所代表的深层含义，其治疗LLV结果可能远不止表面这么简单。
1. 不容忽视的乙肝低病毒血症（LLV）问题
所谓慢性乙型肝炎低病毒血症是指：慢性HBV感染者接受ETV、TDF或TAF等一线药物治疗至少48周以上，血清HBV DNA采用灵敏qPCR法（最低检测限为20 IU/ml或10 IU/ml）仍可检测到，但<2000IU/ml，在排除依从性问题及病毒耐药突变后定义为LLV。LLV可以分为两类：持续性LLV是指用灵敏的qPCR法检测至少2次，每次间隔3~6个月，血清HBV DNA均为阳性，但均<2000 IU/ml；间歇性LLV是指用灵敏的qPCR法检测至少3次，每次间隔3~6个月，HBVDNA呈间歇性阳性，但<2000IU/ml。
患病比例方面，真实世界研究表明，即使使用一线核苷（酸）类似物（NAs）进行抗病毒治疗，20%~40%的患者仍可能发展为LLV，其比例之大不容忽视。越来越多的研究表明，即使极低程度的病毒复制活动仍有可能带来远期不良结局，包括更高的耐药风险、病毒学突破、促进肝纤维化和肝硬化进展、增加患者的HCC风险和影响HCC生存率等。例如，一项研究显示LLV患者的肝癌发生风险是持续病毒学应答患者的1.98倍。因此，乙肝低病毒血症患者是一种真正被忽视的高比例、难治型、潜在威胁巨大的CHBs患者类型，是CHBs中的一类对NAs应答不良的类型，面临用药选择上的窘境，如果没有更好的用药选择，他们将很难避免滑向不良的远期预后结局。GST-HG141的结果无疑给这部分患者带来了新的希望，因此具有重大临床意义。
公司公告表明，“联合核苷（酸）类药物治疗24周后，GST-HG141 50mg剂量组、100mg剂量组HBV DNA低于检测下限的比例达到84.0%和81.5%，远超目前临床治疗推荐的核苷（酸）类药物一线用药（恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦）单药治疗对照组的抑制率（32.1%），敏感性分析支持主分析结论”。可以看出，联用GST-HG141带来的差异化优势较对照组极其显著，这个结果也远高于文献报道的平均水平（按指南推荐的方法是换用或联用另一种一线NAs药物，但通常换用NAs带来的病毒学抑制率仅在30%左右，联用NAs也不会超过50%），因此其试验结果可谓喜人。值得注意的是，这也是截止目前为止，笔者了解已知的全球CpAMs用于LLV-CHBs的第一个临床II期结果，也是目前最好的结果。在此之前，没有其他的疗法或组合达到了如此高的LLV治疗效果。
2. GST-HG141临床数据深度解读
GST-HG141取得这样的结果，与其独特的作用机制密不可分。从公司公告上看，多次提到了GST-HG141对cccDNA的潜在作用，这无疑使得MOA II型CpAMs药物对cccDNA的作用再次得到证实——该类MOA的CpAMs能通过抑制HBV脱壳作用影响cccDNA的循环补充路径，从源头上遏制病毒池储量，使其逐渐耗竭，可以说是乙肝临床治愈跨向完全治愈的“雄心之作”，或将成为未来乙肝不可或缺的治疗方式之一。虽然当下的乙肝临床治愈目标并不要求针对cccDNA，但广生堂的布局可谓深远。即使就眼前的临床治愈目标而言，笔者认为能够针对cccDNA的药物实属凤毛麟角，可以起到事半功倍之效，对临床治愈目标的实现极其重要。因此，部分人士认为核衣壳抑制剂无用的想法是颇为短视的。
按公告称“GST-HG141 起效迅速，治疗 2 周后即达到 HBV DNA 最大抑制效果（在核苷类药物的治疗基础上继续下降超过 1 log10 IU/ml，即 HBV DNA 载量下降到低于原来的 1/10），且在整个治疗期间疗效持续稳定未出现明显波动。”就是对GST-HG141疗效的最好体现，强劲而持久。很显然，单用NAs没有这样的效果。故而可以预见，GST-HG141的加入是有机会加速整个临床治愈疗程是毋庸置疑的。
众所周知，乙肝病毒前基因组RNA（pgRNA）直接来自于cccDNA，因此是cccDNA转录活性的关联性标志物之一。而已知核苷类似物药物（NAs）对cccDNA是不起作用的，因此不会观察到pgRNA的下降。公告用较多篇幅展示GST-HG141对pgRNA的显著抑制作用，包括“下降幅度平均超过 1 log10 IU/ml，
最高达到 1.5 log10 IU/ml，即 pgRNA 载量下降最高达到原来的约 1/32”，这也就证明了GST-HG141对cccDNA存在不同于NAs的作用机制。另一方面，从pgRNA更超过HBV DNA的下降幅度，我们也可以看出更多端倪，GST-HG141对HBV脱壳作用的抑制可以直接削减cccDNA病毒池，这是直接作用；GST-HG141对子代HBV的组装抑制作用导致大量空泡化的“假病毒”产生，减少了血清中实际的病毒载量，也使cccDNA通过血清来源进行外循环补充的途径受阻，这是间接作用。无论如何，GST-HG141成功治疗LLV的意义在于，一方面为自己开拓了一条全新的、有临床价值的、潜在的单药上市路径；另一方面，更重要的是成功验证了GST-HG141对cccDNA的潜在作用，这无疑增强了广生堂将GST-HG141应用于乙肝临床治愈组合的信心，且良好的安全性数据也为该药物的成药性提供了更好保障。
公告的最后特意提到GST-HG141“为公司未来联合表面抗原抑制剂GST-HG131等药物推动实现乙肝临床治愈提供新的策略和可能”。据悉，GST-HG131目前正处在Ph2临床阶段，公告中提及GST-HG131或意味着其临床进展获得一定良好预期，为公司乙肝治愈组合方案的实施进一步提供了支撑。无论如何，LLV对GST-HG141来说或许只是小试牛刀的开胃菜，后续广生堂或展开最重要的针对乙肝临床治愈的试验，着实令人无比期待。
3. 未来前景与价值
笔者注意到，当下乙肝治疗药物研发领域的竞争格局日渐明朗，相较5年前的“百花齐放”，当下只能说是“几家欢喜几家愁”，这与人们对乙肝临床治愈的难度始料未及相关，达不到预期的靶点药物比比皆是。5年前大家普遍认为“乙肝治愈，未来已来”，现在只能不经感叹乙肝治愈的未来何时能来。大浪淘沙，昔日的玩家已十去七八，能够坚持下来的希望更大，最终的赢家必然在当下的药物池子内产生。
哪怕ASO、siRNA被炒作的沸沸扬扬，但君不见，前不久有siRNA药物中止开发了？哪怕把时间跨度拉长，我们也会惊觉，当下风风火火跟进乙肝ASO、siRNA疗法的多是国内厂家，而5年前又是另一番光景，那时还是海外大厂占主导地位。笔者不禁想问一句，现在那些海外玩家去哪里了？他们意识到什么才偃旗息鼓？而国内玩家的的蜂拥跟进是否过于盲目乐观？
相较于这些国内厂家，笔者越发觉得广生堂布局的用心深远，能够在2015年就开始布局全口服乙肝治愈方案并不是件容易的事，且还能策略清晰，目标明确，GST-HG141针对cccDNA，GST-HG131针对HBsAg（现在已知cccDNA和HBsAg是乙肝难以治愈的关键原因）不可谓不精准。要知道，乙肝临床治愈全球共识是2017年才提出的。在此之前，全球乙肝专家都还普遍认为HBsAg只是乙肝感染的自然结果，完全没有意识到HBsAg是乙肝难以治愈的原因，因此也不认为开发针对HBsAg的药物有必要性，时至今日又是另一番光景，HBsAg血清学清除已成为临床治愈的重要标志。而且不管大分子（ASO、siRNA）的纷纷扰扰和诱惑，广生堂能够沉下心专注只做小分子药物开发，或是看准了小分子在乙肝治愈上的终极潜力，一旦口服小分子组合成型，依仗其成本低廉、储运方便、病人顺应性好、更易普及应用等诸多优势，这是大分子组合无法企及的，很大概率将迅速获得市场广泛认可，成为乙肝治愈的首选组合方案（参照丙肝治愈组合方案，最成功的用药组合永远是口服小分子组合方案），一盘大棋，布局甚深，所图甚大。
基于此，笔者更加期待广生堂在接下来的表现，期待广生堂能创造更多更大的惊喜。
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