依沃西，头对头成功击败K药。它能成为下一个国产“十亿美元分子”吗？
撰文| 润屿
过去24小时，当属“康方时刻”。
从5月股价戏剧性闪崩，反转，再到今日收盘涨超15.77%，康方力证了依沃西的含金量。迄今，依沃西是全球首个且唯一在III期单药“头对头”临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。
2024世界肺癌大会上，康方公布了自研全球首创PD-1/VEGF双抗新药依沃西（AK-112）单药对比K药（帕博利珠单抗）单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究(HARMONi-2）数据。在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较K药单药显著延长了患者无进展生存期（PFS），中位无进展生存期（mPFS）可谓创纪录，近乎是K药组翻倍（11.14个月vs 5.82个月），且显著降低患者疾病进展/死亡风险达49%。
2022年，百济BTK抑制剂泽布替尼“头对头”胜强生/艾伯维伊布替尼，在去年成为国产首个“十亿美元分子”。而无论是单药治疗，联合疗法，还是辅助治疗，K药都是PD-(L)1靶点药物中天花板的级别，2023年销售额达250亿美元。那么，面向更大适应证人群、打败全球“药王”的依沃西，会否成为下一个国产十亿美元分子，甚至还能卖得更好？
击败K药，mPFS创纪录
依沃西HARMONi-2研究，是全球首个对比K药取得显著阳性结果的随机、双盲、对照III期临床研究。该项研究主要研究终点为PFS，共入组398例受试者，其中PD-L1 TPS 1-49%的受试者占比为57.8%，PD-L1 TPS≥50%的受试者占比为42.2%。研究显示，在意向治疗人群中，依沃西单药相较于K药单药显著延长了患者PFS，显著降低了患者疾病进展/死亡风险。
亚组分析显示，无论患者的年龄、性别、ECOG评分、PD-L1表达、病理类型以及是否伴有肝转移、脑转移等，依沃西组疗效均明显优于K药组。
截至本次发表结果，HARMONi-2总生存期（OS）数据尚未成熟，但关键的几组数据足以证明其突破性价值：
ITT mPFS：取得创纪录研究结果，mPFS 11.14个月vs 5.82个月，得以显著延长，具有统计学和临床双重显著性。
ITT HR（风险比）：依沃西相比K药降低疾病进展或死亡风险达49%，PFS HR达0.51（P<0.0001）。
ITT ORR（客观缓解率）&DCR（疾病控制率）：依沃西相比K药显著提升了患者ORR（50.0% vs 38.5%）和DCR（89.9% vs 70.5%），展现了高效的抗肿瘤效应。
PD-L1表达亚组：依沃西相比K药在PD-L1 TPS≥50%人群的PFS HR达0.46，在PD-L1 TPS 1-49%人群的PFS HR达0.54。
鳞癌/非鳞癌亚组：依沃西均疗效更显著。依沃西相比K药在鳞状非小细胞肺癌人群的PFS HR达0.48，在非鳞状非小细胞肺癌人群的PFS HR达0.54。
难治性亚组：依沃西相比K药，在肝转移、脑转移等难治性患者人群均具有显著更优的临床获益。
安全性：在ITT人群（不同PD-L1表达水平、鳞癌和非鳞癌、各难治性亚组，以及严重高出血风险人群）中，依沃西展现了优异的安全性。
基于此项研究，依沃西单药一线治疗PD-L1表达阳性的晚期NSCLC已提交sNDA，并获优先审评。
总体上，依沃西正通过单药和联合用药在包括肺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等17个适应证领域开展25余项临床试验。
不过，在今年ASCO 大会上，默沙东研究实验室首席医疗官、Eliav Barr表示，K药也在许多VEGF抑制剂研究中显示出了积极的PFS结果，但在总生存期（OS）方面取得突破仍颇具难度，而OS正是FDA等多地监管机构看准的关键依据，期待HARMONi-2总生存期（OS）成熟数据。
用“两板斧”反转舆论
3个月前，5月24日，康方生物依沃西单抗揭盲了一项名为AK112-301（联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌）的III期临床大部分数据，市场纷传临床研究数据不及预期。紧接着是戏剧性的股价闪崩，康方当天早盘跌超40%。
具体来看，投资人当看到试验组和化疗对照组的mPFS为7.06月 vs 4.80月，而（ORR）分别为50.6% vs 34.4%，迅速做出看空判断。
这大概率是源于他们将这组数据简单和另一家药企ORIENT-31 III期临床作了对比。
ORIENT-31研究设置了3个组，对照组为PD-1+化疗、化疗单独治疗组。三组mPFS分别为7.2个月、5.5个月和4.3个月，ORR为43.9%、33.1%和25.2%。
如果简单对比的话，就mPFS而言，依沃西单抗比对照组所延长的无进展生存期确实比拿来与之对比的药物不占优势。这被业界认为是康方生物的数据披露后，资本市场集体看空的主要原因。
但仔细厘清，其中的玄妙出在了III期临床试验中纳入患者基线情况不同上。
依沃西单抗入组的主要是经过三代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占比为86%，ORIENT-31入组的患者主要是经过一代或二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占比77%，而接受过三代TKIs治疗的患者比例在34%-39%之间。
作为一款定位于治疗三代EGFR-TKI耐药患者的药物，康方受试者选择，无疑对于其后的临床结果解读而言，具有优势。毕竟经历过三代治疗的患者，与经过一代或二代治疗的患者相比，其身体状况、长期用药带来的不良反应等方面，有着更复杂的情况。
因此，用该项临床试验的mPFS不能简单类比ORIENT-31的数据。
实际真正能直观反映该药的效果的金指标，要看HR（风险比值）。HR值对于研究数据的要求较低，受到个别患者状态的影响较小，并且可以通过单变量或者多变量COX模型进行校正。而当时依沃西HR为0.46，相比于对照组降低了试验中54%的死亡风险（值越小，表示降低死亡风险的效果越显著）。
不过很快，事件迎来了戏剧性反转：同日中午，国家药监局宣布通过优先审评审批程序批准依沃西单抗注射液上市，通过联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗。
自此，依沃西成为全球首个获批的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双抗新药，可同时靶向PD-1和VEGF靶点，在依沃西之前，全球尚未有类似产品或类似作用机理的药物获批。
随之而来的，是股价的迅速回调。
但更“燃”的一幕还在后面。5月31日，康方生物抛出重磅消息：依沃西单药头对头对比K药一线治疗PD-L1阳性NSCLC的III期临床试验获决定性胜出阳性结果，达PFS主要终点。经历暴跌之后，康方毫无疑义地迎来暴涨，涨幅一度超过80%。
接连两项重磅里程碑成果的公布，证明了依沃西在全球范围内巨大的临床价值和商业价值潜力，同时告诉业内投资者：面向临床数据时，应该理智大于情绪，以专业的医药知识角度对创新药价值做出理性判断。
能否成为下一个十亿美元分子？
K药销售“神话”在前，叠加 NSCLC这一大适应证，此次“一战成名”后，依沃西究竟能缔造多大的商业价值？备受全球瞩目。
实际上，依沃西自2022年“高调”出海，就获得全球医药人士的长期关注。2022年12月，康方生物宣布将其双抗的部分商业化权益以最高50亿美元的交易价格授权给Summit Therapeutics，后者获得依沃西在美国、加拿大、欧洲和日本的独家开发和商业化权益。次日，康方生物股价以接近40%的涨幅开盘；交易对手方Summit股价收盘涨幅高达194.27%。
彼时，康方License out交易备受关注的原因主要在于，无论是首付款（5亿美元），还是最高的交易金额，都刷新了未上市新药对外授权记录；彼时对外授权产品依沃西已进入NSCLC的III期临床，包括单药头对头挑战K药一线疗法和联合化疗EGFR TKI耐药的二线疗法，并且有突破性疗法加持，有望成为双抗界一大重磅产品。
那么，现在的依沃西已经证明了商业化价值潜力，那能否成为下一个国产十亿美元分子？何时成为？
这不得不提康方生物的商业化能力及商业化策略。
E药经理人曾根据2023年年报，对百济、信达、康方、君实、再鼎、荣昌、和黄7家市值处于头部的创新药企进行盘点，并称为“创新七君”。
论“创新七君”的营收增速，康方生物即是最高。2023年，康方生物总收入为45.26亿元，同比增长440%；盈利19.4亿元，上市以来首次扭亏为盈。
产品销售和对外授权收入都取得了显著增长。其中，产品销售额约16.3亿元，其中开坦尼(卡度尼利)年度产品销售额为13.58亿元，同比增长149%。另外，2023年对康方收入增长做出最大贡献的，是来自Summit Therapeutics Inc支付的依沃西授权许可首付款。
康方与Summit的合作，被诸多业内人士认为是较明智之举。原因在于，并非所有合作对象都能将合作产品的优先级放至最前列，而一旦管线不受重视受到搁置，而导致进展较慢失去先机，从而被竞争对手超过，这对国内授权方来说将是不小的打击与风险。早前，据熟悉康方的业内人士透露，康方之所以选择与这家名不见经传的海外小公司合作，是因为Summit几乎将康方这款产品放在了首位，如此便确保了该项合作产品推进的优先级。
今年6月，康方与Summit签署了依沃西合作补充许可协议，康方将获得7000万美元的首付款和里程碑款，以及依沃西在新增许可市场的销售提成。康方将继续为包括新增许可市场在内的所有许可市场供应依沃西，并获得供货收入。同时，在补充许可协议中，双方进一步强化了包括临床试验数据、上市申报文件等成果的跨地区共享合作条款，以加速依沃西在全球各地区的监管注册及商业化。
基于此，康方将加速获得依沃西在许可市场的临床开发/销售里程碑款和销售提成。
今年上半年，康方产品收入为 9.39 亿元，同比增长23.96%。其中卡度尼利实现收入 7.06 亿元，同比增长16.5%；依沃西5月被批准 EGFR 治疗进展后的NSCLC后，实现了1.03亿元收入，可见其商业化进展之快。
7月，康方在内部会议公布了一项人事变动，石文俊不再担任康方商业运营部负责人一职，商业运营部将直接向康方生物创始人、董事长夏瑜汇报。
康方向E药经理人表示，公司将坚定不移地打造一支更加学术化、市场化、专业化的标杆创新药商业团队，进一步激发商业团队效能。
“夏瑜的管理理念，是打造平台型企业。”一位苏州的创新药企业创始人评价说，从研发和产出的角度，康方生物之所以总体现出高效率，核心之一或许就是无论在研发、临床、生产还是销售业务，都力求以体系和机制为根基，而不是个人或个体。
上述创始人进一步谈到，总结来看，先上岸的创新药公司其实都在打造各个业务平台，并匹配响应的机制体制。这一点上，也有其他的成功先例可佐证，如百济为了打造全球化体系，对内的改造升级也非常深入。
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