2023年，赛诺菲曾宣布其从Kymab收购的抗OX40配体单克隆抗体amlitelimab在临床2期研究中取得了积极结果，显示OX40配体靶向治疗在炎症性疾病中的应用前景。
今年8月，Navigator Medicines宣布完成了1亿美元的A轮融资，融资所得将用于NAV-240（一种靶向OX40L和TNF的潜在best-in-class双抗）及其他靶向OX40L的单抗和双抗药物的开发。
OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中起非常重要的作用。近年来，此研究越来越受到国内外学者的关注
靶点简介
OX40 又叫做CD134、ACT35、TNFRSF4，是一种属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的共刺激分子。它是一个由249个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其中49个氨基酸在细胞质内，186个氨基酸在胞外区域。OX40包含了具有三个全半胱氨酸结构域(CRD)和一个部分C端CRD。
OX40主要在活化的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞上表达，与其配体OX40L(也称为TNFSF4或gp34)结合后，能够有效增强T细胞的增殖和存活，对抗原及肿瘤的免疫反应产生重要影响。
OX40信号通路的机制
1、激活过程
OOX40的激活通常在T细胞受抗原刺激后发生。此时，活化的T细胞表面表达OX40，而OX40L则主要在抗原呈递细胞（APC，如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞）上表达。OX40通过与OX40L结合形成三聚体，从而诱导OX40受体的聚集，激活下游信号通路，例如NF-B、MAPK和PI 3K/Akt途径。这些途径的激活导致T细胞增殖、存活以及细胞因子（如IL-2）的产生，增强了免疫反应。
2、T细胞群体的调节
OX40不仅在CD4+ T细胞中表达，同时也在调节性T细胞（Treg）中发现。OX40信号能够刺激Th1和Th2细胞的活化，还可以促进Tfh细胞的发育，并抑制Treg细胞的功能，这样的相互作用使得OX40在T细胞的多样化中起到了关键的桥梁作用。
3、免疫治疗的潜力
由于OX40信号通路在多种免疫相关疾病（包括癌症和自身免疫疾病）中扮演了重要角色，靶向OX40的免疫治疗策略受到广泛关注，包括OX40激动剂的开发。早期临床研究表明，OX40激动剂可能通过增强效应T细胞的活化和记忆形成来提高肿瘤免疫反应。
靶向药物开发
近年来，OX40信号通路的研究为癌症免疫治疗提供了一个新颖的靶点。通过激活OX40的配体，可以增强T细胞对肿瘤细胞的免疫反应。例如，OX40激动剂的使用已经显示出可以提升抗肿瘤免疫的效果，促进肿瘤消退。在一些临床试验中，OX40激动剂联合其他免疫治疗手段如PD-1/PD-L1抑制剂，展现出了良好的前景。
然而，在肿瘤领域接连受挫，2019年1月，辉瑞宣布终止OX40激动剂PF-04518600的研发；2019年5月，罗氏决定终止对MOXR0916的研发工作；之后，百时美施贵宝、GSK、阿斯利康等海外企业，也相继宣布终止在研的OX40激动剂，原因均是效果不佳。
虽然不少药企在肿瘤方向折戟，但仍然有不少药企还在坚持临床研发，比如信达的IBI-101、百济神州的BGB-A445、祐和医药的YH-002、科望生物的INBRX-106等。
吉满生物根据市场需求和研究现状，推出OX40/OX40L过表达稳定细胞系/抗体/蛋白相关产品及服务，可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。
自勉领域重燃希望
自身免疫性疾病是OX40的重要应用领域。OX40通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。
临床试验和动物模型已经证明阻断OX40或OX40L可以对自身免疫性疾病起到治疗作用，包括EAE、SLE、RA、结肠炎、AEU、1型糖尿病、多发性硬化、移植物抗宿主病（GVHD）和炎症性肠病（IBD）。另外，OX40L通过激活OX40信号通路，促进Th2等辅助性T细胞的活化，从而促进炎症的发生。因此，OX40和OX40L也有望成为特应性皮炎（AD）等治疗的一个新靶点。
目前正在针对OX40或OX40L自免领域的临床试验中，进度较快的分别是安进/协和麒麟的rocatinlimab，及赛诺菲的amlitelimab。
Rocatinlimab是一种创新的全人源化抗OX40单克隆抗体，安进通过与协和麒麟（Kyowa Kirin）达成一项高达12.5亿美元的合作，以共同开发和商业化该产品。该药物疗中重度特应性皮炎的2期临床试验已达到主要终点，即使用不同剂量的rocatinlimab治疗成年中度或重度AD患者，第16周EASI较基线改善≥75%的患者比例高于安慰组，每2周注射300mg组达标比率达到了53.8%。目前，安进（Amgen）启动了三项国际多中心3期临床试验，以评估rocatinlimab（AMG 451）不同治疗方案治疗中度至重度特应性皮炎（AD）成人和青少年受试者的有效性、安全性和耐受性。
Amlitelimab（KY1005）最初由英国生物技术公司Kymab开发，2021 年1 月赛诺菲以14.5 亿美元收购Kymab 获得了KY1005。2023年10月，赛诺菲在2023 EADV公布了amlitelimab治疗中重度特应性皮炎临床 IIb期研究STREAM-AD 数据，显示与安慰剂相比，接受四种不同剂量amlitelimab16 周治疗后患者湿疹面积和EASI，均展现出统计学意义的改善；且主要和关键次要终点的改善持续至第24周，生物标志物结果显示对2型和非2型通路均有影响。
2023年11月14日、12月25日，赛诺菲陆续在Clinicaltrials.gov网站上注册了OX40L抗体Amlitelimab治疗中至重度特应性皮炎的两项三期临床，于2024年上半年启动，分别计划入组420例患者，预计2025年9-10月完成。
今年5月，国内企业创响生物的长半衰期、非耗竭性抗OX40单抗IMG-007在特应性皮炎2a期临床获得积极结果。IMG-007也在开展在斑秃患者中的全球2a临床研究，预计在今年第4季度产生结果。
吉满生物
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产品列表
数据展示
GM-C30855:H_OX40 Reporter Cell Line
GM-C35016:H_OX40L CHO-K1 Cell Line
GM-C35017:H_OX40L HEK-293 Cell Line
GM-C35029:Cynomolgus_OX40L CHO-K1 Cell Line
GM-83111RP:Human OX40L Protein; His Tag
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