近期，国产自免药物正上演着一场精彩的“速度与激情”。
先是恒瑞医药、智翔金泰两款国产IL-17A单抗率先冲线、获得上市批准，接着恒瑞的JAK1抑制剂艾玛昔替尼在国内提交新适应症（用于治疗斑秃）的上市申请，康诺亚的司普奇拜单抗也在本月获批上市，成为国内首个IL-4R靶点药物，可见国产自免药物迎来了密集收获期。
更引人注目的是，还有不少国内药企在积极布局自免领域潜力新靶点。这让人不禁遐想，国产自免药物的未来究竟还有多少令人期待的惊喜？
01
迎密集收获期，
国产自免药物新纪元
此前，自免领域的主流药物是以艾伯维的阿达木单抗等为代表的TNF-抑制剂。而今，白介素（IL）和JAK靶向药物成为了新一代的自免药物。
以白介素抑制剂为例，目前全球已获批上市的靶点类型，包括IL-4R、IL-17A、IL-12/IL-23等，而且各个细分赛道都诞生了年销售额超10亿美元的“重磅炸弹药物”，甚至是年销售额超百亿美元的“超级重磅炸弹”。
现如今，国内药企也在这一领域迎来了密集收获期。
IL-4R药物领域的头部产品是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗，2023年销售额高达115.89亿美元，尤其2024年上半年销售额约66.6亿美元，超越阿达木单抗、强生的乌司奴单抗，成为新一代自免“药王”。
值得一提的是，国产首款IL-4R单抗已经诞生：康诺亚/石药集团的司普奇拜单抗（CM310）已在本月获批上市，成为国产首款IL-4R单抗。根据非头对头研究数据显示，司普奇拜单抗治疗特应性皮炎的疗效优于度普利尤单抗。
巨大的市场蛋糕，注定了这一领域竞争激烈。根据insight数据库，目前还有8款国产IL-4R单抗处于Ⅲ期临床，包括康方生物的曼多奇单抗、智翔金泰 GR1802、恒瑞医药 SHR-1819、三生国健 SSGJ-611、康乃德生物 CBP-201等。
IL-4R 单抗国内研发进度
截图来自：Insight 数据库网页版
IL-17单抗领域的头部产品是诺华的司库奇尤单抗，2023年销售额达49.8亿美元。
不久前，两款国产IL-17A单抗相继获批上市，打破了既往外资药企垄断的局面，分别是恒瑞医药的夫那奇珠单抗、智翔金泰的赛力奇单抗，均用于治疗中重度斑块状银屑病。
此外，还有不少国产IL-17A单抗进入Ⅲ期临床，包括康方生物 AK111（古莫奇单抗）、君实生物005、三生国健 SSGJ-608、荃信生物 QX002N、丽珠医药/鑫康合 XKH004。而且，百奥泰、石药集团和甘李药业还布局了司库奇尤单抗生物类似药，市场竞争激烈。
IL-12/IL-23靶点的竞争同样激烈，这一领域的头部产品是强生IL-12/23抑制剂乌司奴单抗，2023年销售额达108.58亿美元，以及艾伯维IL-23抑制剂瑞莎珠单抗，2023年销售额同比增长50.3%至77.63亿美元。
不过，由于专利到期的影响，2024年上半年乌司奴单抗的销售额仅同比微增1.8%至53.36亿美元。反过来，瑞莎珠单抗今年上半年销售额继续同比大增46%至47.35亿美元。
国内方面，也有不少药物临近商业化，其中康方生物IL-12/23单抗AK101（依若奇单抗）、艾伯维IL-23抑制剂利生奇珠单抗均已申报上市，信达生物IL-23p19抗体匹康奇拜单抗（IBI112）正在递交上市申请，礼来IL-23p19抑制剂mirikizumab正在开展Ⅲ期临床。
今年4月，翰森制药斥资超11亿元引进荃信生物IL-23p19抑制剂QX004N在大中华区的权益，目前该药正在开展针对银屑病的Ⅱ期临床和针对克罗恩病的Ⅰa期临床试验。
另外，乌司奴单抗生物类似药方面，百奥泰、华东医药/荃信生物均已申报上市，石药集团SYSA-1902也已处于Ⅲ期临床。
02
国产JAK抑制剂：
迪哲领跑，泽璟、恒瑞接力
除白介素抑制剂外，JAK抑制剂也是新一代的热门自免药物。
目前，全球已有近20款JAK抑制剂获批上市，其中头部产品包括诺华/Incyte的芦可替尼、艾伯维的乌帕替尼，2023年销售额分别达43亿美元、39.7亿美元。
2024年上半年，乌帕替尼销售额继续同比增长57.3%至25.23亿美元，仅次于诺华的IL-17单抗司库奇尤单抗（28.52亿美元），同期芦可替尼的销售额也达到24.34亿美元。
国内方面，JAK抑制剂市场竞争相当激烈。据Insight数据库显示，截止2024年9月12日，已有10款JAK抑制剂在中国获批上市，4款JAK抑制剂处于NDA阶段，另外还有53款JAK靶点的临床阶段药品，主要适应症集中于类风湿关节炎、特异性皮炎等自免疾病。
国产JAK抑制剂方面，迪哲医药的戈利昔替尼处于第一梯队（已获批上市），已于今年6月获批上市，单药适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。但是其适应症布局主要集中在肿瘤领域，自免相关领域适应症尚未进入临床阶段。
PTCL在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低，r/r PTCL患者的生存预后极差，针对这一群体的既往单药治疗效果极为有限，3年生存率仅为23%， 中位总生存期（OS）仅5.8个月，并且该领域近十年没有创新药上市。
由此，戈利昔替尼成为了全球首个且唯一作用于JAK/STAT通路的治疗r/r PTCL的新药物，突破了这一领域的临床治疗瓶颈。
进度处于第二梯队（已申报上市）的的国产JAK抑制剂，包括恒瑞医药的艾玛昔替尼（SHR0302）、泽璟制药的吉卡昔替尼（曾用名：杰克替尼）。
艾玛昔替尼是恒瑞自研的新一代高选择性JAK1抑制剂，对JAK1的选择性是对JAK2的16倍，目前已在国内递交了4项适应症的上市申请，包括用于强直性嵴柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃，其中前3项适应症有望于2025年上半年获批上市，目前在自免领域是国产JAK抑制剂中进展最快的。
吉卡昔替尼是一种新型JAK和ACVR1双抑制剂类药物，对Janus激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用，目前除已提交治疗中、高危骨髓纤维化的上市申请外，针对斑秃、特应性皮炎、强直性嵴柱炎、特发性肺纤维化、斑块状银屑病等适应症均已处于II期临床及以上阶段。
此外，国内其他在研的JAK抑制剂，还包括信达生物的伊他替尼（Itacitinib）、先声药业/凌科药业的LNK01001、科伦药业KL130008等。
03
潜力新靶点层出不穷
自免药物研发的故事还未结束。
从TNF-逐渐被白介素、JAK替代，自免药物靶点呈现出明显的代际更迭。如今，自免领域还在不断冒出潜力新靶点，吸引了跨国制药巨头和国内药企的目光。
这几年，MNC巨头频繁布局炎症性肠病（IBD）等存在巨大未满足需求的自免疾病。
IBD终生可复发，被称为“不死的癌症”，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型，目前尚无根治IBD的方法，且患者人数庞大。据流行病学数据显示，目前全球约有600-800万IBD患者，主要集中在欧美地区。
目前，MNC巨头在IBD领域的布局方向主要集中在TL1A和整合素47。
例如，默沙东豪掷108亿美元收购Prometheus Biosciences，拿下了治疗UC的TL1A单抗PRA023；罗氏斥资72.5亿美元收购Telavant，获得了治疗IBD的潜在首创新型TL1A抗体RVT-3101。
尤其是47靶点已诞生了大药，武田制药的47整合素抑制剂Entyvio（维得利珠单抗）2023年销售额超过50亿美元，而且在针对UC的头对头试验中击败了阿达木单抗。
基于此，礼来进行了频繁布局，先是以24亿美元收购Dice Therapeutics，获得口服47项目和IL-17小分子抑制剂，后又斥资32亿美元收购Morphic Therapeutics，拿下口服47整合素小分子抑制剂MORF-057。
尽管当前国内药企鲜有布局IBD领域，但管线也深受MNC巨头青睐。今年6月，“自免一哥”艾伯维斥资超17亿美元引进了明济生物的临床前TL1A单抗FG-M701，其中首付款达1.5亿美元，足见这类药物的市场潜力。
除TL1A、47外，其他自免类药物靶点也层出不穷，并已验证了成药性，包括靶向CD80/CD86的阿巴西普，靶向PDE-4的阿普米司特、罗氟司特、克立硼罗，靶向BAFF的贝利尤单抗、泰它西普（BAFF/APRIL）等。
目前，也有一些国内药企布局这类管线，其中济川药业引进恒翼生物的PDE-4抑制剂HPP737。以及海南海灵的PDE-4抑制剂Hemay005，均已处于III期临床。
另外，荣昌生物的泰它西普是全球首款、同类首创BLyS/APRIL双靶点新型重组TACI-Fc融合蛋白新药，可“双管齐下”阻止B细胞的异常分化和成熟，从而治疗自免疾病，目前已获批治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，针对重症肌无力、原发性干燥综合症、免疫球蛋白A肾病（IgAN）和视神经嵴髓炎频谱系疾病均已处于III期临床。
04
结语
国产自免药物的密集收获仅是序幕，商业化大战才是检验成果的试金石。在各个细分赛道上，国内药企需面对外资巨头的强劲挑战，以及国内同行的激烈竞争。
与此同时，潜力新靶点的不断涌现，也为国产自免药物的崛起提供了无限可能，未来或许还有更多惊喜等待揭晓。
参考资料：
1.各家公司的财报、公告、官微
2.Insight 数据库
3.民生证券、中信建投证券研报
$恒瑞医药(SH600276)$ $智翔金泰-U(SH688443)$ $康诺亚-B(HK|02162)$
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