艾力斯(SH688578)$
原创 医脉通 医脉通肿瘤科
2024年09月10日 18:19
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最为常见的驱动基因类型，随着EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的问世与发现，靶向治疗无疑彻底变革了EGFR突变NSCLC的诊疗格局，为患者带来了生存时间与生活质量的双重获益。第三代EGFR-TKI伏美替尼作为其中的佼佼者，已在III期临床研究FURLONG中证实了对于EGFR突变晚期NSCLC患者的临床疗效，并成为中国患者的一线标准治疗。在今年WCLC大会上，伏美替尼再次亮出利器，中国真实世界数据重磅公布，为一线临床应用再添力证。医脉通特邀郑州大学第一附属医院李醒亚教授，深入剖析伏美替尼一线治疗的疗效与优势，为EGFR突变晚期NSCLC的一线临床诊疗带来更多洞见。真实世界研究弥补RCT局限，伏美替尼完美复刻FURLONG优秀获益
近年来，抗肿瘤新药和治疗手段层出不穷，极大地改善了肿瘤的治疗效果，患者的生存时间得以延长。虽然每年均有多种用药规范和诊疗指南出台，但绝大多数都是依据以随机对照试验（RCT）为基础的研究，由于肿瘤的复杂性、异质性，临床实际情况与RCT研究所设定的人群往往有较大差异。真实世界研究则相较于RCT研究数据来源更加广泛，对于纳入人群往往不会过多干预，同时干预措施与临床实际基本保持一致，保留了人群差异及诊疗实际等影响RCT研究的相关因素，是RCT的延续和补充，二者相辅相成，共同为肿瘤患者的治疗方案提供更加坚实的证据基础[1]。
伏美替尼作为三代EGFR-TKI，已在III期注册临床研究FURLONG中展现出了惊艳的疗效与安全性，并成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗[2]。鉴于此，国内临床也陆续在真实世界中开展了伏美替尼一线治疗探索，验证其在实际诊疗中的应用价值。今年WCLC大会公布了一项单中心回顾性真实世界研究，旨在探索伏美替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者在真实世界中的临床效用。该研究共纳入72例患者，均接受伏美替尼80mg/d作为初始治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。截至目前，中位随访14.7个月[3]。
真实世界研究疗效结果显示，在总人群中，伏美替尼一线治疗的ORR为77.8%（95%CI, 67.9-87.6），中位PFS达19.9个月（95%CI, 14.4-25.4）；在基线脑转移患者中，颅内ORR为84.6%（95%CI, 69.8-99.5），中位PFS为16.7个月（95%CI, 14.7-18.6）；在基线无脑转移患者中，中位PFS暂未达到，提示伏美替尼能够有效“预防”脑转移。安全性结果显示，伏美替尼一线治疗的整体耐受性良好，常见不良事件包括贫血（12.5%）和腹泻（8.3%），临床可处理，3级及以上不良事件发生率仅有5.6%，大多数患者不良事件程度较为轻微[3]。
伏美替尼在真实世界研究中的疗效
伏美替尼在真实世界中的研究结果完美复刻了III期临床试验FURLONG研究的优秀获益，再次证实了伏美替尼一线治疗的有效性，不仅可以治疗脑转，还可有效“预防”脑转移，进一步彰显出伏美替尼对于颅内病灶具有防护+治疗双重作用。此外，该真实世界研究还显示出比FURLONG研究更优的安全性数据，同样印证了伏美替尼卓越的安全性，进一步巩固了伏美替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的一线治疗地位。
两者兼而有之，伏美替尼颅内疗效与安全性双优
对于EGFR突变阳性NSCLC患者，由于携带致癌驱动基因，其肿瘤异质性更强，且EGFR突变患者更易发生脑转移，存在脑转移患者的预后极差[4]。一般来说，RCT按照严格的标准筛选患者人群，大多仅纳入无症状的脑转移患者，而实际临床中则不仅限于此，有症状的脑转移更为常见，对于这部分患者临床中通常会联合放疗，因此需要选择能够快速缓解并安全可靠的治疗方案。
本次公布的真实世界研究已证实伏美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC不仅具有高ORR，且对于脑转移疗效确切，能够高效“预防”和“控制”脑转移，3级及以上不良事件发生率仅有5.6%，保障患者长期用药无忧。这些优异的颅内活性和安全性离不开伏美替尼独特的药物特性，伏美替尼创新性引入三氟乙氧基吡啶结构，区别于其他三代EGFR-TKI，具有“双活性、高选择、双入脑”的药物特性。即伏美替尼原型药和代谢产物均可入脑，颅内药物浓度更高，为EGFR突变阳性晚期NSCLC脑转移患者提供了潜在更优的治疗药物[5,6]。且伏美替尼可强效抑制EGFR经典突变和T790M突变，但是对EGFR野生型几乎不抑制，这种高选择性特点使其更少发生“脱靶”，不良反应发生率更低，耐受性更佳[6]。不仅如此，伏美替尼还可为EGFR突变患者带来更长生存、更优生命，为全面改善EGFR突变晚期NSCLC患者的预后增加了患者角度的临床获益[7]，真正做到“医生放心，患者安心，家属省心”！
共绘璀璨星河，在探索中前行，在实践中精进
当下，无论是临床试验还是真实世界研究，伏美替尼在EGFR突变NSCLC晚期一线治疗探索中均取得了卓越成效，其一线治疗靶向优选地位无可撼动。在临床实践中，部分患者由于疾病负担重往往需要更高剂量，伏美替尼剂量爬坡研究显示，使用剂量从20mg至240mg均未出现剂量限制性毒性，提示伏美替尼具有较宽的治疗窗，这一优势为患者的加量用药提供了安全保障[6]。尤其对于脑转移患者，加量治疗可确保其在脑嵴液和脑内有更高的药物浓度，在提高颅内疗效的情况下并不增加安全性风险，进一步提示伏美替尼无可比拟的安全性优势，真正实现“加量加效不增毒”。
伏美替尼自上市以来循证之旅从未止步，不断在EGFR突变NSCLC领域推出新的循证证据，推动中国肺癌指南治疗路径不断更新。对于EGFR突变NSCLC脑转移患者，持续优化疗效助力患者更长生存是当前治疗的重点。基于伏美替尼优异的颅内疗效与安全性，伏美替尼已启动联合含铂双药化疗对比奥希替尼用于EGFR突变阳性NSCLC伴脑转移患者的III期临床试验，旨在进一步探索脑转移患者的更优治疗方案。除此之外，伏美替尼在早期辅助治疗领域的探索也在如火如荼进行中，并已初显锋芒。今年WCLC大会上公布的两项伏美替尼辅助治疗研究——FAME研究和ATHEM研究，均提示对于存在高危因素的IA期和IB-IIA期EGFR突变NSCLC患者，伏美替尼辅助治疗显示出有前景的疗效与可控的安全性，目前这两项研究均在持续随访中[8,9]。期待未来有更多伏美替尼相关研究涌现，为我国EGFR突变NSCLC患者的临床实践提供更多循证证据。