同济医院李春蕊：细胞免疫疗法正从早期应用逐步走向成熟
中国经营报
2024-09-22 11:29中国经营报官方账号
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本报记者 孟庆伟 北京报道
细胞免疫疗法，被誉为“抗癌利器”。近年来，面对全球每年约2000万新发癌症病例和
近1000万癌症死亡的严峻挑战，细胞免疫疗法展现了前所未有的治疗潜力和希望。
细胞免疫疗法通过激活或增强患者自身的免疫系统来对抗癌细胞，带来了癌症治疗领域
的革命性突破。与传统抗癌手段相比，细胞免疫疗法有哪些优势？不同类型的免疫疗法适用于哪些患者群体？这一疗法的应用现状及前景如何？
9月20日，在由《中国经营报》主办的《名医面对面》健康科普栏目中，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科主任医师、博士生导师、中华医学会肿瘤学分会青年委员李春蕊教授受邀出席，就上述问题进行了详细解答。
李春蕊表示，细胞免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域中的新兴疗法，已经在临床应用中取得显著进展，尤其在血液恶性肿瘤和淋巴瘤的治疗中表现出明显的优势。其中，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法已在全球多个国家获批，用于治疗某些复发或难治性血液癌症，成为患者的重要治疗选择之一。
然而，在实体肿瘤治疗方面，细胞免疫疗法的应用尚处于探索阶段，尽管初步结果令人鼓舞，但仍需要进一步地研究和优化。
“细胞免疫疗法正在从早期临床应用逐步走向成熟，未来可能会适用于更多的癌症类型。”李春蕊说。
李春蕊教授的研究方向主要集中在恶性血液病的发病机制及靶向细胞免疫治疗，尤其擅长治疗浆细胞肿瘤，如多发性骨髓瘤、POEMS综合征、巨球蛋白血症、淀粉样变性及其他不明原因的M蛋白升高疾病。她所在的华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科，是国内最早开展骨髓移植及细胞免疫治疗的单位之一，并已成为国内造血干细胞及细胞治疗的重要临床基地。该医院在CAR-T细胞疗法方面累计治疗了超过1500例复发或难治的急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤及浆细胞肿瘤患者，并参与了多项CAR-T和双特异性抗体治疗的临床试验。
利用免疫系统精准杀伤癌细胞
要理解细胞免疫疗法，首先需要了解人体免疫系统的工作原理。
免疫系统就像一支强大的军队，负责保护身体免受外界入侵者的侵害。免疫系统主要由免疫器官（如骨髓和胸腺）、免疫细胞（如淋巴细胞和中性粒细胞）以及免疫活性物质（如抗体、细胞因子）构成。
这些“战士”时刻保持警惕，能够识别并消灭入侵的病原体，甚至检测和摧毁体内突变的癌细胞。
免疫系统的工作机制十分复杂。李春蕊解释道，免疫细胞通过识别“非己”物质（如病原体或异常癌细胞）启动防御反应。一旦识别出威胁，免疫系统便会动员各种免疫细胞进行攻击，例如T细胞（T淋巴细胞）可以直接杀死受感染的细胞或癌细胞。免疫系统还具有强大的记忆功能，即经历过一次“战斗”后，能够记住特定的病原体或癌细胞，再次遇到时反应会更快更有效。
然而，癌细胞非常狡猾，它们能够通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击，这是癌症难以根治的原因之一。细胞免疫疗法正是利用了免疫系统的识别、攻击和记忆等功能。
“细胞免疫疗法是一种通过增强或改造患者自身免疫系统来对抗癌症的治疗方法，其核心机制是通过基因工程或其他手段使患者的免疫细胞（主要是T细胞）具备更强的识别和杀伤癌细胞的能力。”李春蕊指出。
她进一步解释道，细胞免疫疗法的治疗过程通常包括从患者体内提取免疫细胞，在实验室中进行处理和扩增，然后将这些“强化”后的细胞回输到患者体内，靶向攻击癌细胞。
相比传统抗癌疗法，细胞免疫治疗具有独特的优势。李春蕊解释道，手术、放疗和化疗是目前常用的癌症治疗手段。手术通过切除肿瘤，放疗利用高能射线杀死癌细胞，化疗则通过药物杀伤快速分裂的癌细胞。尽管这些手段能够减少或消灭癌细胞，但通常会对健康细胞造成损伤，在转移性或复发性癌症的治疗上效果有限。
“而细胞免疫疗法则可以避免对健康组织的广泛损伤。”李春蕊强调，“该疗法基于免疫细胞对癌细胞的精准攻击，能够清除体内残留的癌细胞，尤其是那些传统疗法难以清除的微小病灶。”
她进一步指出，细胞免疫疗法的优势在于其高度特异性，能够精准杀伤癌细胞，副作用较低，并有望通过免疫记忆机制预防癌症复发。
在适用人群方面，细胞免疫疗法与传统疗法也存在明显差异。李春蕊指出，传统抗癌疗法适用于多种癌症，尤其是肿瘤位置明确且可以通过手术切除的患者。然而，对于晚期、复发或对化疗和放疗耐药的癌症，传统疗法的效果有限。
“目前，细胞免疫疗法主要用于治疗难治性和复发性的血液恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤。同时，研究也在探索其在实体肿瘤和某些自身免疫性疾病中的应用。”李春蕊表示。
然而，细胞免疫疗法仍有一些局限性，例如治疗成本高昂、可能出现严重副作用（如细胞因子释放综合征），并且并非对所有患者都有效。“作为肿瘤治疗领域的一种新兴疗法，细胞免疫疗法并不是万能的，还需要克服治疗成本、安全性及个体差异等问题。随着技术进步和临床研究的推进，细胞免疫疗法有望成为癌症治疗的重要手段，帮助更多患者战胜癌症。”李春蕊说。
对难治、复发性血液恶性肿瘤有优势
细胞免疫治疗作为生物医药领域的重大突破，近年来发展迅速，特别是在CAR-T疗法、TCR-T（T细胞受体工程T细胞）疗法和DC疫苗（树突细胞疫苗）等方面取得了显著进展。
CAR-T疗法被认为是目前最有发展潜力的治疗技术之一。该疗法通过将患者的T细胞改造成携带特定的嵌合抗原受体（CAR），这些受体可以精准识别癌细胞表面的特定抗原。经过体外扩增后，这些改造的T细胞被重新输回患者体内，靶向杀死肿瘤细胞。
在CAR-T疗法中，靶点的选择至关重要。李春蕊介绍，目前国内外已上市的CAR-T产品主要针对CD19和BCMA两个靶点，因此这些产品主要用于B细胞淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗。
“目前，CAR-T疗法在某些血液系统恶性肿瘤中，如B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），已经取得显著疗效，并且在多个国家获得了监管批准。”李春蕊指出。
然而，CAR-T疗法也面临一些挑战，如细胞因子释放综合征（CRS）之类的严重副作用以及治疗后复发的风险。
她表示，尽管CAR-T疗法在血液肿瘤治疗中表现出色，但在实体瘤中的疗效仍然不如血液肿瘤明显，这主要是由于实体肿瘤的复杂性及其免疫抑制微环境对疗效的影响。
TCR-T细胞疗法与CAR-T疗法类似，但TCR-T使用的是T细胞受体（TCR），而非CAR。TCR能够识别通过主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原片段，这意味着TCR-T细胞可以识别细胞内部的肿瘤抗原，而不仅仅是细胞表面的抗原。通过基因改造患者的T细胞使其表达特定的TCR，能够识别并杀死携带相应抗原的肿瘤细胞。
李春蕊指出，TCR-T疗法在某些癌症类型中，如黑色素瘤和某些与病毒相关的癌症，显示出了治疗潜力。然而，由于MHC的多样性及肿瘤抗原的特异性，TCR-T疗法目前仍处于临床研究阶段，尚未像CAR-T那样广泛应用。
相比之下，TCR-T疗法由于能够识别细胞内部抗原，被认为在实体瘤治疗中更具突破性。
《中国经营报》记者了解到，全球首款TCR-T疗法产品最近已获批上市，为滑膜肉瘤患者提供了新的治疗选择。2024年8月1日，英国创新药企Adaptimmune宣布，其研发的Afami-cel（商品名：TECELRA）获得美国FDA的加速批准，用于治疗表达MAGE-A4抗原且携带特定人类白细胞抗原（HLA）类型的晚期滑膜肉瘤患者。
肿瘤疫苗：新兴的治疗热点
肿瘤疫苗也是近年来肿瘤治疗领域的热点之一，它通过激活患者的免疫系统来识别并攻
击肿瘤细胞。与预防性疫苗（如HPV疫苗）不同，肿瘤疫苗的目标是治疗已发生的癌症。
“肿瘤疫苗可以使用肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA），这些抗原通常存在于癌细胞表面。通过将这些抗原注射到患者体内，可以诱导免疫系统产生特异性T细胞来攻击肿瘤。”李春蕊解释道。
肿瘤疫苗主要包括肽疫苗、树突细胞（DC）疫苗和DNA疫苗等类型。其中，DC疫苗是当前研发的重点。这类疫苗通过将肿瘤抗原加载到患者的树突细胞上，回输体内后激活T细胞，从而引导免疫反应。
“树突细胞是免疫系统的‘指挥官’，它们通过激活T细胞来调控免疫反应。DC疫苗能够增强患者的免疫系统，使其更有效地识别和攻击肿瘤细胞。”李春蕊说。
DC疫苗的显著优势在于应用范围广泛，不仅在血液肿瘤和实体肿瘤中显示出治疗潜力，还在病毒感染和某些自体免疫性疾病中有所表现。在晚期前列腺癌、黑色素瘤及某些肾癌类型的研究中，DC疫苗已显示出积极成果。此外，DC疫苗对复发性肿瘤也表现出较好的治疗效果。
李春蕊指出，尽管DC疫苗的副作用较低，且安全性较高，但由于制备工艺和抗原选择的差异，不同的DC疫苗有效性差异较大。因此，如何提高疗效是DC疫苗面临的一个主要挑战。
“我们正与恒赛生物合作，开展一项针对复发难治性EB病毒相关血液肿瘤的DC疫苗临床研究。研究结果显示，CR（完全缓解）率约为80%，表明其对高复发风险和无标准治疗的疾病具有显著疗效。”李春蕊补充道。
她还强调，由于树突细胞能够诱导免疫记忆，疫苗有望帮助预防肿瘤复发，并延长患者的生存时间。尽管一些肿瘤疫苗在早期研究中表现出了良好的安全性和疗效，但要广泛应用于多种肿瘤类型还需要进一步的临床验证。
从全球范围来看，已上市的肿瘤疫苗包括治疗黑色素瘤和前列腺癌的产品。此外，研究人员正在积极探索针对肺癌、乳腺癌和的疫苗，这些疫苗大多处于临床试验阶段，目标是通过激活患者的免疫系统来减缓疾病进展或防止复发。
在中国，多个科研团队正在推进肿瘤疫苗的研发，研究方向涵盖宫颈癌、肝癌和肺癌等领域。
“我国科学家正在开发个性化肿瘤疫苗，特别是针对患者肿瘤的特异性抗原，以期提供更加有效的治疗方案。”李春蕊表示，总体来看，肿瘤疫苗的研发不仅限于预防性疫苗，治疗性疫苗也将成为未来的重要方向。
并非万能，需科学认识
尽管细胞免疫治疗在部分癌症中显示出良好效果，但李春蕊也指出，要实现肿瘤的彻底根治仍需时日，细胞免疫疗法还存在一定的局限性。
她解释称，细胞免疫疗法的最大优势在于其高度的精准性和特异性，可以靶向杀伤癌细胞，避免伤害健康组织，这大大降低了传统疗法的副作用。然而，这种高度特异性也带来了挑战——癌细胞可以通过变异来逃避免疫系统的追击，导致治疗失败或癌症复发。
从长期疗效来看，虽然部分患者通过细胞免疫疗法实现了长期无病生存，但并非所有患者都能从中受益。李春蕊解释道，有些患者由于自身免疫系统的特性或癌细胞的特殊性，可能对治疗反应不佳，显示出较大的个体差异。
“一些病例中，癌细胞可能会发展出新的逃避机制，导致复发。此外，细胞免疫治疗的长期疗效和生存获益仍需要更多临床数据的支持。”李春蕊表示，随着治疗的进行，癌细胞可能会产生耐药性，从而削弱疗效。
此外，CAR-T治疗中也可能出现细胞因子释放综合征和神经毒性等严重副作用，部分患者甚至可能出现危及生命的并发症。
“因此，细胞免疫治疗并非万能，仍需与其他疗法结合，制定综合治疗方案，以实现最大的生存获益。”李春蕊强调。
细胞免疫治疗的流程通常包括几个步骤：首先从患者体内采集T细胞；然后在实验室中进行基因改造，使其具备识别癌细胞的能力，并在体外进行扩增；最后将改造后的T细胞回输到患者体内，开始寻找并杀死癌细胞。治疗后，医生会密切监控患者的反应和副作用，以确保治疗效果和处理可能的并发症。
“整个治疗周期一般在2周到4周，个别患者时间较长，具体取决于患者的基础状况及其对治疗的反应。”李春蕊补充道。
尽管细胞免疫疗法展现了巨大的治疗潜力，但其高昂的费用也是患者面临的主要障碍之一。
“细胞免疫治疗流程复杂，涉及免疫细胞的采集、基因改造和扩增，这些过程需要高度专业化的设备和技术支持，因此成本非常高昂。对于大多数患者而言，治疗费用可能成为一个巨大的经济负担。”李春蕊说。
她指出，细胞免疫治疗的费用通常在几十万到几百万元人民币。目前，一些发达国家和地区已经将部分细胞免疫治疗费用纳入医保范围，但在许多发展中国家，患者仍需自行承担大部分费用。
“因此，患者在选择治疗方案时，必须综合考虑疾病类型、健康状况、治疗目标和经济承受能力，并在医生的指导下做出合理的决定。”李春蕊表示。
据悉，尽管细胞免疫疗法尚未纳入我国的基本医保，但部分省市的惠民保及商业保险已经将CAR-T疗法纳入可报销范围。
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（编辑：郝成 审核：吴可仲 校对：燕郁霞）
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