时间悄然流转至2024年，当肿瘤、自免两大领域随着“药王”的增长乏力、退场，声量渐消时，以GLP-1类产品为代表的心血管代谢药物正在逆势迸发。
更难得的是，过往给药周期难以突破、成药性亟待解决的心血管靶点，在小核酸技术的加持下解除冰封，引入活水。
当心血管代谢药物的庞大临床需求，与核酸药物的无限潜力汇聚一堂，一条百亿潜力的赛道即将迎来爆发。时隔多年，市场的目光再次聚焦在有望诞生国产核酸药物的本土创新标的上。
前不久，悦康药业小核酸长效降脂新药YKYY015注射液在美获批临床，再次为行业带来振奋消息。
自2021年全面切入核酸药物赛道，悦康药业始终步伐坚定，周密布局，用全链条研发能力打造差异化，用差异化孕育高效率。悦康药业的稳与快，以及在技术平台深度布局上的雄心壮志，都为国内核酸药物研发参与全球并跑，至突破领跑，留下一份值得互鉴的生动样本。
近期，E药经理人带着行业期待来到悦康药业，实地探访了其研发中心，并在与悦康药业董事长于伟仕、药物研究院院长宋更申的交流分享中，得以一窥悦康药业进军核酸药物研发领域的初心，以及其在全链条研发布局上的宏伟蓝图。
“大赛道+产品力”锚定大品种
通常来讲，“市场广阔的赛道+高产品力+精准商业化布局”是大品种诞生的常用公式。其中，患者需求庞大的立基市场是产品未来放量的关键要素，同时也是药企研发立项的首要考量之一。上一代“药王”立普妥（阿托伐他汀钙），以及如今飞速增长的GLP-1产品司美格鲁肽、替尔泊肽，它们的成长都离不开足够广阔的市场需求。
高血脂类疾病无疑就是这样一条极具潜力的赛道。
高血脂在医学上一般被称为高脂血症，又称血脂异常，是指血浆中一种或多种脂类物质高于正常水平，多因脂肪代谢或运转出现异常所致。公开数据显示，2022年，我国降脂药市场规模就达到了470亿元，5年复合增长率高达10%。
不仅如此，近年来，随着饮食结构的变化以及老龄化程度加剧，无论在全球还是我国，血脂异常患病率一直在不断攀升。根据《中国血脂管理指南（2023年）》的数据，中国成人血脂异常总体患病率已经高达35.6%，给社会造成了严重的疾病负担。在所有可干预的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险因素中，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平被公认为是最为确切、有效的治疗手段之一。
其中，小分子他汀类药物是目前被指南广泛推荐的降LDL-C的主要疗法。然而，悦康药业集团董事兼药物研究院院长宋更申指出，“作为上世纪80年代就开始使用的药物，他汀类药物无论是有效性，还是安全性、依从性都已经无法满足日益增长的临床需求”。
这主要是因为他汀类药物受限于“加6原则”，即低剂量的他汀，对LDL-C的降幅大约为30%，但是随着用药剂量翻倍，对LDL-C的进一步降幅只会增加6%。不仅如此，他汀类药物需每日口服，再加上可能会因不耐受出现肝功能损伤、肌痛、横纹肌溶解等不良反应，患者的依从性也亟待改善。
因此，在2015年左右，诞生了新型降脂药PCSK9抑制剂，该类产品联合他汀药物治疗可以使LDL-C比单独使用他汀类药物治疗降低50%~60%。
不过，2015年就登陆市场的两款PCSK9抑制剂其实并未实现迅速放量，甚至在诞生五年时间都未能触及10亿美元重磅炸弹的门槛。“靶向PCSK9的抗体药物需要每2周或4周用药一次，在价格与依从性的平衡上，仍低于患者的支付意愿阈值。”宋更申告诉E药经理人。
不过，宋更申并未否认PCSK9靶点的价值，他指出，“小核酸技术与PCSK9靶点的结合，不仅实现了更为出色的血脂控制效果，还能将给药周期延长至半年一次，这极大地提升了患者的依从性，并将进一步提高血脂异常的治疗达标率和控制率，减少主要不良心血管事件（MACE）的发生风险，提高患者生活质量，同时也会让患者的支付意愿更高。”
同时，随着小核酸技术应用到PCSK9靶点赛道，PCSK9的价值逐渐被市场肯定。弗若斯特沙利文报告显示，我国PCSK9类药物市场将于2030年达到89亿元，2022-2030年的复合增长率高达43.5%。
本次获批临床的YKYY015注射液就是悦康药业全资子公司杭州天龙药业自主开发的靶向PCSK9基因的小干扰核糖核酸（siRNA）药物。根据悦康药业公告披露的信息，YKYY015在体外药效学研究、人源化PCSK9小鼠体内药效学试验和健康食蟹猴体内药效学试验等临床前研究中都显示出了对靶基因PCSK9的显著抑制作用；此外，体内药效学试验还显示，YKYY015可以显著降低血清中的LDL-C和TC水平。宋更申介绍，“这意味着YKYY015有望实现一年仅需注射2次，便可持续抑制肝脏中PCSK9蛋白的合成，从而高效降低血浆中的LDL-C水平，切实有效控制血脂”。
YKYY015的优势远不止于此，还在于未来能够与悦康在心脑血管疾病领域的系统性产品布局紧密配合，打出一套威力强大的“组合拳”。
业界常用“a pipeline in a drug”来形容一款极具治疗潜力的药物，而纵观悦康药业多年来在心脑血管疾病领域的精心布局与显著成果，已经不仅仅是“a pipeline in a drug”，而是实现“a pipeline in a company”的“远大前程”。
悦康目前已经形成了纵向贯穿临床前研究、临床早期、关键临床，直至申报上市以及成熟商业化阶段产品，横向则实现了对中药、化药、核酸药物、多肽药物以及细胞与基因治疗药物的多元化布局。
在已上市的心脑血管产品方面，悦康手握独家品种活心丸（浓缩丸）以及唯一获得NMPA国产化学药品批文的银杏叶提取物注射液这两大重磅品种；同时，还有通脉降脂颗粒和多烯酸乙酯软胶囊在高血脂症慢病专科打下铺垫。
在临床研发上，除了YKYY015，悦康还有用于治疗急性缺血性脑卒中的注射用羟基红花黄色素A、治疗血管性痴呆的通络健脑片等产品已经递交NDA。
此外，悦康还在开发靶向Lp(a)治疗动脉粥样硬化、靶向AGT治疗高血压的siRNA药物。“Lp(a)是一种独立于LDL-C的关键性心脑血管疾病风险因素，目前中国脂蛋白Lp(a)异常升高人群已突破1亿大关，且该靶点尚无药物上市，存在巨大未满足临床需求；而靶向AGT的核酸药物，有望绕过传统降压药物面临的耐药机制，为那些对传统治疗无效的患者带来了希望，同时表现出强效和长效的巨大潜力。”宋更申介绍道。
“心脑血管疾病是悦康主攻的战略方向之一，我们会围绕着这一领域进行系统性布局。”宋更申介绍，从临床前研究、临床研究、注册申报到商业化的“全流程、全链条的研发体系”是悦康的核心竞争力之一。悦康基于对心脑血管疾病、临床治疗需求、前沿技术和创新靶点的深刻理解和多年积累，在心脑血管领域进行了系统、前沿的产品布局；同时，多年打造的研发体系也是悦康打造高度差异化新药研发项目的坚实基础。
“新兴技术+系统性布局”占据差异化高地
国内庞大的患者基数为新药开发提供了丰富的临床研究资源和市场潜力，但同时也极易成为同质化内卷的温床。而新药研发，无异于峭壁边缘的一场较量。因此，在宋更申看来，新药研发未来的竞争格局主要取决于两个方面，一是足够快，二是足够差异化。
“从技术路线而言，核酸药物具备治愈绝大多数疾病的可能，具有重塑治疗格局的潜力。”宋更申将悦康在核酸领域的布局比作一场建设国际空间站的战略工程。悦康正在打造平台护城河，从一系列关键底层技术出发，到构建相互协同的研发项目，最终形成技术平台。“底层技术是运载火箭的能力，空间交会对接技术、空间站组装技术、再生生保技术、长期在轨运行管理技术等构成关键技术平台，平台健全后，悦康每研发一个创新药就相当于执行一次飞行任务。”
悦康的快与差异化，也在其中诞生。目前，悦康已在包括AI靶点发现、序列结构优化设计、LNP递送、GalNAc递送、肝外靶向递送、核苷单体修饰、共加帽等核酸药物底层关键平台技术上进行系统布局，并取得了系列技术突破。关键底层技术的持续积累与平台的精心搭建，全链条研发体系的有力支撑，让悦康能够长期保持差异化，而平台一旦成熟，“快”的优势也就应运而生。
核酸药物的潜力在于，不仅是研发速度远超传统大分子、小分子药物，其研发成功率也显著高于其它技术路线。
传统意义上，无论是小分子药物，还是抗体药物，其作用机制多为在蛋白质表面寻找结合靶点，通过与靶点蛋白结合而发挥药理作用。但源于这一机制的药物，往往逃不开“靶点蛋白突变、耐药产生”的命运，因此，“找到对的钥匙了，锁又变了”时常发生。
而核酸药物的作用机制则完全不同。核酸药物靶向多种蛋白质合成上游的mRNA，通过对蛋白翻译过程的调控来实现疾病治疗，突破了传统小分子药物和抗体药物面临的不可成药靶点的限制问题，具有靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。
现如今，随着递送技术、修饰技术、序列设计等技术的突破，核酸药物的天花板一次又一次被打破。例如，修饰技术的突破，让核酸药物的疗效、稳定性、体内药代动力学等都更上一层楼，这也是小核酸能在心血管等慢病领域广泛应用的基础。
因此，自2021年收购天龙药业以来，悦康就致力于布局核酸药物的全产业链平台。截至目前，悦康药业的小核酸药物和mRNA疫苗研发及生产平台已建设完成并投入使用，实现了从靶点筛选与确认、序列设计、抗原设计、药效评价、CMC小试、中试和商业化生产、临床试验到注册申报的全链条的研发能力布局。
上述siRNA药物YKYY015便诞生于悦康核酸创新药平台，并使用了悦康自主研发的、具有完全自主知识产权的GalNAc递送系统。该系统已获得国家知识产权局发明专利授权，并同步完成了PCT国际申请，能够实现高效的肝靶向递送。
除了YKYY015以外，悦康药业用于原发性肝细胞癌治疗的，我国首个完全自主研发的反义核酸（ASO）药物注射用CT102，目前已经进行到临床II期阶段。
宋更申告诉E药经理人，在全链条研发能力的支撑下，悦康药业的研发管线将不断推陈出新，未来有望实现从“Fast-Follow”到“完全原创”的跨越。
例如在成人乙肝治愈领域，目前数据最好的处于临床研究阶段的药物，其治愈率也囿于10%。“悦康利用AI算法对小核酸的序列进行多维度深度设计，采用了全新的序列模版和修饰技术以及新一代完全自主知识产权的GalNAc递送技术，有效性安全性均有大幅提升。”宋更申介绍，临床前数据已展现出明显优势，未来有信心打造一款突破性siRNA乙肝治愈疗法。
值得一提的是，布局平台技术和“All in”疾病领域其实是悦康一贯的风格。除了心脑血管疾病和核酸药物，悦康药业还覆盖抗肿瘤、传染病、内分泌以及生殖健康等用药领域，还积极布局了多肽药物、细胞与基因治疗药物、小分子药物和特色中药制剂四大技术路线。例如，其国际领先的广谱冠状病毒膜融合抑制剂多肽药物YKYY017雾化吸入剂，在国内即将开展Ⅲ期临床试验，该产品同时还获得了美国FDA和澳大利亚TGA的临床默认许可。
“国际化乃是公司的重要发展战略之一。当前，公司所有创新药的研发均依照国际注册申报的标准来进行研究，紧密接轨国际最高标准，致力于在全球医药领域中展现悦康的研发实力。” 宋更申介绍，悦康的创新药研发项目已形成良好梯队，每年都有新药获批临床，每年都有新药提交上市申请。
不仅如此，悦康还积极与华为合作，开启数字化转型，并搭建了可用于靶标发现、药物设计、药物筛选、化学合成、工艺开发及参数优化等全链条药物研发的、国内外最前沿的一系列自主知识产权AI算法模型，其中6项专利已获得授权，该6项专利均达到国际领先水平，并成功应用到了创新药的研发项目上。
最后，当被问道“悦康的创新药研发，走出了怎样一条独特道路？”时，于伟仕的回答依旧是二十多年前他创办悦康药业的初衷——责任，他说，“选择制药行业，就必须对生命负责。”
过去几年，我国新药研发经历了高速发展的阶段，随后进入了内卷泡沫的破裂期，最终回归到以临床价值为核心的发展道路上。在这一过程中，许多药企乘势崛起，也有不少药企在激烈的竞争中被淘汰。当行业的发展逐渐回归理性，那些属于坚持初心、脚踏实地者的辉煌总会降临，但在彻底迎接胜利之前，让子弹飞的这一段时间金不换。
一审| 黄佳
二审| 李芳晨
三审|李静芝
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