一石激起千层浪。
百时美施贵宝（BMS）手里的一把价值百亿美元的锋利宝剑，终于出鞘了：9月26日，KarXT获FDA批准上市，成为数十年来首个获批的全新机制的精神分裂症治疗药物。
KarXT是BMS在2023年12月斥资140亿美元收购Karuna而获得的潜在超级大药，Evaluate预期其2030年销售额有望达到31亿美元。
这对于拳头产品面临专利悬崖、渴求新产品补缺的BMS，无疑将是摆脱困境的一次重大转折。更值一提的是，这还不是BMS未来带给市场的唯一惊喜。
01
宝剑出鞘
“宝剑出鞘时，所向披靡日。”所有药企都希望自家新药能成为横扫市场的锋利宝剑，BMS亦不例外。
被寄予厚望的KarXT，会是那把所向披靡的锋利宝剑吗？
“数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物”，是KarXT身上最大的标签。这既凸显了KarXT在创新性上的里程碑突破，也反映了其蕴含巨大的市场价值。
不同于传统的抗精神病药主要靶向多巴胺受体，KarXT的作用机制新颖，不直接阻断多巴胺受体，是一款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能信号通路的口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。
临床研究显示，在所有3项安慰剂对照研究中，KarXT都达到了主要终点，显著改善了精神分裂症患者的阳性和阴性症状，尤其与现有抗精神病药的常见副作用（包括体重增加、嗜睡和运动障碍）无关。
今年4月，BMS披露了EMERGENT-4试验长期数据中期分析结果：在52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）总分，超过75%的参与者在一年内症状比基线改善了30%以上。
在长期试验中，KarXT还展现出良好的长期代谢特征，大多数受试者在临床研究过程中体重减轻，一年内平均体重减轻2.6公斤。这意味着，相比于传统的抗精神病药物，KarXT展现出了独特的疗效和安全性。
除精神分裂症外，KarXT还在开发用于治疗阿尔茨海默病。两项适应症都是长期存在且治疗需求迫切的疾病领域。
据统计，全球约有2100万精神分裂症患者，5500万阿尔茨海默病患者，并且还在持续增长。然而，目前市场上缺乏兼具疗效和安全性的新型药物。
基于种种因素，行业媒体Evaluate在2024年制药行业展望报告中预测，KarXT为目前按净现值计算的前10大最有价值管线，2030年销售额有望达到31亿美元。华尔街分析师甚至认为，KarXT巅峰时期的年销售额将超过100亿美元。
值得一提的是，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益，目前正在国内开展评估KarXT用于精神分裂症的Ⅲ期桥接注册临床研究，并已完成所有国内患者的入组，有望于2025年上半年提交新药上市申请。
今年5月，Karuna公司等在中国启动了一项评价KarXT治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究。再鼎医药表示，将在大中华区加入KarXT针对阿尔茨海默病相关的精神疾病的全球Ⅲ期研究。
02
横刀立渊
从豪掷140亿美元收购就能看出，KarXT被BMS寄予了厚望。
当前，许多跨国制药巨头都面临同样的困境：拳头产品遭遇专利悬崖（仿制药的威胁）导致销售增速下滑。
尤其是BMS。根据交银国际研报披露，全球头部MNC药企中，BMS所承受的专利悬崖风险敞口最大，已到期和未来三年内将到期品种的销售占2023年总收入的68%。
BMS有三大拳头产品：血液学疾病业务的Revlimid（来那度胺）、肿瘤业务的Opdivo（纳武利尤单抗）、心血管疾病业务的Eliquis（阿哌沙班），2023年销售额分别达到60.97亿美元、100.31亿美元、122.06亿美元。
其中，Revlimid曾是百亿美元级的“超级重磅炸弹”，但随着核心专利于2019年到期，2023年的销售已跌至峰值的一半以下；PD-1单抗Opdivo在2023年首次突破百亿美元大关，为公司贡献了两成收入，但专利即将在2028年到期，意味着高光时刻要且行且珍惜了。
尤其是支柱产品Eliquis，近年来销售增长已明显乏力，加之化合物专利和制剂专利将分别于2026年和2031年到期，最早2028年就有Eliquis仿制药在美国上市。更糟糕的是，由于美国实施医保谈判，Eliquis还将于2026年进行价格调整。
专利悬崖的严峻挑战，如同让BMS站在了深渊的峭壁之上。
为此，BMS毅然决然地选择了横刀立渊：斥重金并购和引进高潜力新产品，在各个疾病领域广纳博收、积蓄力量，从而填补缺口、摆脱困境。
斥资140亿美元收购而来的KarXT，只是其中一把锋利宝剑。BMS要实现的“星辰大海”，是在多个疾病业务全面开花，实现“八方来财”。
例如，在血液学领域，BMS豪掷740亿美元收购血液巨头新基制药，将Revlimid和Pomalyst（泊马度胺）收入囊中，其中泊马度胺是专利过期药物Revlimid的接棒产品。
在心血管领域，BMS斥资131亿美元收购MyoKardia，拿下了治疗阻塞型肥厚性心肌病的Mavacamten，之后又以3.5亿美元从联拓生物收回了Mavacamten在中国、新加坡等多个市场的权益。
尤其在肿瘤领域，BMS大额交易频现：以41亿美元收购Turning Point，拿下第四代ALK抑制剂Repotrectinib，以超10亿美元引进Tubulis公司的差异化ADC偶联技术平台，以48亿美元收购Mirati拿下KRAS G12C抑制剂Krazati等多款肿瘤产品，以总额84亿美元引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC药物BL-B01D1。
BMS的触手还延伸到自免领域，今年4月以超18亿美元引进Repertare用于治疗自免疾病的疫苗。
除了广泛布局多个疾病业务，BMS还实施了裁员计划，目标到2025年底前节省15亿美元的成本，同时优化管线，将资源集中到“最适合开发的资产”上。
03
海阔天空
自2019年以来，为了搜罗高潜力的潜在大药以及巩固MNC巨头的地位，BMS砸下了上千亿美元的真金白银，足见其雄心和决心。
重金之下，丰富管线已成。各个疾病业务摩拳擦掌，有望带来可观的收入。这也预示着BMS正在迎来“海阔天空”。
例如，血液学疾病业务的泊马度胺，近几年销售额保持在30亿美元左右；心血管疾病业务的Mavacamten，BMS预计其销售峰值将在2029年达到40亿美元。
其中，Mavacamten是MyoKarida研发的第一代心肌肌球蛋白抑制剂，于2022年4月获FDA批准用于治疗症状性纽约心脏协会（NYHA）心功能II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者，之后又分别于2023年6月、2024年5月在欧盟、中国获批上市。
HCM市场患者数量多且治疗药物获批较少，存在巨大未被满足的临床需求。据C司统计，仅美国就有大约68万-108万名HCM患者，其中三分之二为oHCM；中国估计约有110万至280万HCM患者。
肿瘤业务也颇具看点，Repotrectinib（瑞普替尼）是第四代ALK抑制剂，主要靶向ALK、ROS1和NTRK等基因突变，也是一种不限癌种的靶向药。
目前，Repotrectinib已获FDA批准两项适应症：用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌成年患者，以及用于患有以下实体肿瘤的成人和12岁及以上的儿童患者：具有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，局部晚期或转移性，或手术切除可能导致严重发病率，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。
值得一提的是，再鼎医药拥有Repotrectinib在大中华区的权益，目前NMPA已批准其用于治疗ROS1阳性NSCLC患者。
重磅KRAS G12C抑制剂Krazati，目前已获FDA批准两项适应症，包括用于治疗携带KRAS G12C突变的经治NSCLC患者，以及与西妥昔单抗联合使用，治疗经FDA批准的检测确定为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成年患者。
目前，Krazati及其联合疗法还在开发用于晚期结直肠癌、及其他实体瘤的临床试验，并展现出积极疗效。此外，再鼎医药也拥有Krazati在大中华区的权益。
备受关注的还有百利天恒的HER3/EGFR双抗ADC药物BL-B01D1，目前正在开展7个III期临床，覆盖肺癌、乳腺癌、鼻咽癌等多个癌种，而且还具有与O药等免疫疗法联用一线治疗肺癌等肿瘤的市场潜力。
今年9月，百利天恒在2024 ESCO年会上首次公布了BL-B01D1在尿路上皮癌（UC）、食管鳞癌（ESCC）和胆道癌（BTC）的临床研究数据，其中：对于既往接受过一线化疗的UC患者，ORR达到90%；用于BTC患者的ORR为28.6%、DCR为76.2%；2.5 mg/kg（RP2D）剂量组ESCC患者的ORR为42.3%，6个月生存率为64.5%。
04
结语
BMS的战略是全面发展，通过“收购 引进”双轮驱动在多个疾病领域广泛布局。这一战略使得BMS在面对专利悬崖时，能够迅速填补产品缺口，并通过KarXT的成功上市带来新的增长点。
可以肯定的说，那个意气风发的全球制药巨头并未远去。
参考资料：
1.各家公司的财报、公告、官微
2.《数十年来首款！百时美施贵宝“first-in-class”小分子疗法获FDA批准》，药明康德，2024.09.27
3.《医药行业~跨国处方药企：MNC重磅产品专利悬崖下众生相，危与机并存，龙头各显神通-240718》，交银国际研报
4.德邦证券、东吴证券研报
$百时美施贵宝(NYSE|BMY)$ $再鼎医药(HK|09688)$ $再鼎医药(NASDAQ|ZLAB)$
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