[2024 EASD年会前沿信息速递] 甘李胰岛素周制剂GZR4

发布时间：2024-09-27

近日，甘李药业在2024年欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）第60届科学会议中首次公布了胰岛素周制剂GZR4注射液的Ia与Ib期两项临床研究的积极结果：GZR4在健康人群和2型糖尿病患者中均表现出良好的安全性和耐受性，单次给药降糖效果可以平稳持续一周。2型糖尿病患者每周给药一次，治疗6周后，GZR4降糖效果优于德谷胰岛素。

Profil Institute*首席科学家、甘李药业顾问 J.Hans DeVries教授在会上口头报告GZR4 Ia期临床研究结果

甘李美国分公司临床医学科学部副总经理吴海娅博士口头报告GZR4 Ib期研究结果

                                                                         关键结果一览

Ia期单剂量递增爬坡临床研究中，GZR4在健康人群中表现出良好的安全性和耐受性，单次给药降糖药效可以平稳持续一周。

Ib期多剂量给药临床研究中，GZR4在2型糖尿病受试者中每周给药一次，经6周治疗，安全性和耐受性良好。GZR4各剂量组的空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖达标范围内时间（TIR）等指标的改善均优于德谷胰岛素组。

                                                                                  前言

基础胰岛素是1型糖尿病（T1DM）患者进行治疗的重要组成部分，也是2型糖尿病（T2DM）患者疾病进展后期控制血糖不可或缺的选择1。基础胰岛素日制剂是目前基础胰岛素临床的主要用药，而每周注射一次的基础胰岛素可以将基础胰岛素的注射次数由全年365次减少至52次，减少约85%的注射给药次数。这将有助于糖尿病患者克服注射障碍，尽早起始胰岛素治疗，提高给药治疗的依从性，从而改善其生活质量。在临床前研究中，胰岛素GZR4表现出每周一次给药的潜质。本次在EASD年会上展示了Ia与Ib期临床研究数据，进一步研究了胰岛素GZR4在中国健康人群和T2DM患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特征。

                                                 GZR4的分子设计与药理特征

GZR4是一种基于创新分子设计的超长效胰岛素周制剂，对人胰岛素多肽主链在3个位点进行氨基酸替换（A14E、B16H、B25H），去掉胰岛素B链B30位苏氨酸，在B29位通过12个寡聚乙二醇衍生物（OEG）作为间隔子连接一个L-谷氨酸，而后连接22碳脂肪二酸作为侧链。临床前研究表明，GZR4有潜力成为一种新型的每周给药一次的基础胰岛素。与GZR64（一种与依柯胰岛素*分子式相同的胰岛素类似物）相比，GZR4与HSA亲和力显著增加，对胰岛素受体亲和力明显降低。与GZR64不同，GZR4在和白蛋白结合形成复合体后，对胰岛素受体仍具有较强激动活性。在不同发病机理的糖尿病动物模型上，在相同给药剂量下，GZR4的降糖药效约是GZR64的2-3倍。

                                                       中国 Ia期试验

试验标题：一项单中心、单次给药、随机、单盲、安慰剂对照、剂量递增试验评价GZR4在健康成年男性受试者中安全性、耐受性、PK和PD指标

试验结果

在健康受试者中，GZR4表现出良好的安全性和耐受性，未发生严重不良事件，无受试者因与试验药品相关的不良事件而退出试验。

GZR4的降糖作用可持续约一周：接受12 nmol/kg GZR4的受试者，在第7天的葡萄糖输注量（AUCGIR144-168h）大约是给药第2天（AUCGIR24-48h）的80%。同时，模型预测GZR4在1周给药间隔内的降糖药效日间分布均匀。

接受6 nmol/kg GZR4的受试者的AUCGIR24-48h 和AUCGIR144-168h与接受0.4 U/kg（2.4 nmol/kg）德谷胰岛素受试者给药后24小时内的葡萄糖输注量（AUCGIR0-24h）相似（分别为37.849.86和40.6014.39 h*mg/kg/min），表明GZR4的日均降糖效果与德谷胰岛素相当。据此折算，推测等摩尔浓度下GZR4的效价约为德谷胰岛素的2.5倍左右。

                                            中国 Ib期试验

试验标题：一项在中国2型糖尿病患者中评价多次给药后GZR4的安全性、耐受性、PK及PD的临床研究

试验结果

• 在研究剂量范围内可见GZR4的最大血药浓度（Cmax）呈剂量依赖性升高；稳态下，GZR4的达峰时间（Tmax）平均约为32小时，半衰期（T1/2）平均约为135小时。

• 经过6周给药治疗后，GZR4组的空腹血糖（FBG）较基线呈剂量依赖性降低，在6、8和12 nmol/kg GZR4剂量组中分别降低1.770.20、2.030.66和2.750.71 mmol/L，优于德谷胰岛素组（FBG较基线降低1.120.36 mmol/L）。

• 在6周的治疗后，GZR4组（6 nmol/kg）的HbA1c水平降低了0.760.14%，而德谷胰岛素组仅降低了0.130.21%。

• 在T2DM患者中，GZR4表现出良好的安全性和耐受性。所有治疗组均未发生严重不良事件，最常见的不良事件是低血糖，但未发生严重低血糖。

 讨论与未来

                                               增强胰岛素药效，减少药物注射剂量

临床研究中，GZR4在实现相同降糖效果时所需的剂量更低，意味着其具有较高的药效。这得益于GZR4独特的分子设计提升了其药物效价，一般来说，药物效价越高，在相对较低的剂量下即可达到理想的生物学效应。在Ia期临床研究中，GZR4的效价约为德谷胰岛素的2.5倍。具体表现为，在相似的降糖药效下，GZR4使用的摩尔浓度剂量显著低于德谷胰岛素，每周仅需6 nmol/kg，而德谷胰岛素则需每天2.4 nmol/kg（0.4 U/kg），累计一周总剂量达16.8 nmol/kg。同时，GZR4在临床前研究中也展现出优于依柯胰岛素（自制依柯胰岛素类似物）的药效。在1型糖尿病大鼠和2型糖尿病小鼠模型中，实现相近降糖效果所需的GZR4摩尔浓度剂量远低于依柯胰岛素。这一优势可能与GZR4在与血清白蛋白（HSA）形成复合体后，对胰岛素受体的激动活性更强有关。因此，GZR4在血糖达标治疗时，预期其周使用剂量将显著小于依柯胰岛素，体现出其在临床应用中的剂量优势。

                                      减少使用剂量预期能够缓解用药恐惧

与GLP-1类药物通过提高给药剂量实现更强疗效不同，胰岛素治疗是以糖尿病患者血糖达标为目的，并尽量减少低血糖等不良反应。因此，若患者能在有效控制血糖的同时减少胰岛素用量，便有望改善胰岛素治疗的综合体验。

由于胰岛素周制剂给药时需要一次性注射一周的基础胰岛素剂量，医生和患者可能会因剂量过大而产生心理压力，从而导致他们对起始胰岛素周制剂治疗产生抗拒。鉴于GZR4有望减少血糖达标治疗所需胰岛素的周用量，GZR4可能有助于缓解这种担忧，使得医护人员更易接受这一新型药物，患者也能获得更好、更便捷的治疗体验。

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