$宜明昂科-B(HK|01541)$ $信达生物(HK|01801)$ $康方生物(HK|09926)$
宜明昂科基本面该公司尚未有产品上市。企业没有收入保障。仅仅只有前期收到授权海外公司的1500万美元。公司内部存量资金不多，好像只有5亿左右。
潜力：公司拥有多款优质超级靶点药物正在临床。具体看以前我发的相关相关资料。CD47单抗最快出三期临床中期数据的在明年下半年。
该公司截止今天收盘市值27亿。对比当前康方生物612亿。另外，康方未来5年有希望达到2000亿~3000亿市值。宜明的药物如果最后成功，保守预估5年合理估值1000~2000亿。
相对空间1000亿/27亿，37倍。
重要药王靶点提示：
昨天，默沙东公布第三季度报告。Keytruda作为默沙东的明星产品，第三季度销售74亿美元。2024年上半年销售142.17亿美元，前3⃣季度共销售217亿美元。同比增长18%，全年有望突破300亿美元大关。占据默沙东半臂江山。截止昨天美股收盘默沙东的市值是2600亿美元。股价距离最高已经回调了30%。
同靶点：
NO.1 康方生物双抗头对头研究击败全球“药王Keytruda
9月8日，康方生物在2024世界肺癌大会上发布了公司自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西单药的最新数据。研究显示，在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较于帕博利珠单抗单药显著延长了患者无进展生存期（PFS），显著降低患者疾病进展/死亡风险。
点评：依沃西单抗成为全球首个且唯一在单药头对头Ⅲ期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。依沃西单抗未来有望进入肺癌一线治疗，成为新的标准治疗方案。
NO.2宜明昂科8月公告称，根据与美国SynBioTx就有关IMM2510及IMM27M授权及合作协议，近期收取500万美元付款，并已收取付款合共1500万美元。公司预计未来将收取不超过3500万美元余下潜在付款。在《差异化创新管线收获在即，此时或是买入宜明昂科-B(01541)的最佳机会》中指出，康方生物的依沃西和K药头对头期中分析数据发表，为PD-1/VEGF双抗在肿瘤免疫治疗领域的前景带来了更大的想象空间。而就在8月初，宜明昂科的相似靶点分子IMM2510(VEGFxPD-L1 mAb-Trap)及 IMM27M(CTLA-4, ADCC+)与Instil Bio, Inc的全资子公司SynBioTx Inc.达成一项总额超20亿美元的BD合作。据悉，宜明昂科是为数不多的同时拥有PD-(L)1, VEGF和CTLA-4三个靶点管线的创新药企。这三个靶点均已通过临床验证，成药性方面没有悬念，而三靶联用可能在疗效方面展现出巨大潜力。宜明昂科已在8月中下旬收到合作方首付款，并与合作方成立联合临床研究委员会，目前正在加速探索实体瘤方面的适应症，尤其是市场空间巨大的非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、三阴性乳腺癌等瘤种。宜明昂科-B(01541)9月发布公告，董事会宣布与Instil就PD-L1xVEGF双重特异性抗体IMM2510/SYN-2510联合化疗用于治疗一线非小细胞肺癌(NSCLC)及一线三阴性乳腺癌(TNBC)合作的全球注册策略。公司正在加快IMM2510/SYN-2510用于一线NSCLC的开发，目标是在2024年底在中国启动1b/2期一线化疗组合研究，预计将招募驱动基因突变阴性的非鳞状及鳞状NSCLC患者。公司也在加快IMM2510/SYN-2510在一线TNBC的开发，目标是在2025年初在中国开始初步的1b/2期化疗组合研究。Instil正在美国优先开发用于NSCLC和TNBC的SYN-2510/IMM2510，目标是在2024年底向美国食品药物管理局提交新药(IND)研究申请，从SYN-2510/IMM2510单药治疗二线非鳞状和鳞状NSCLC的2期试验开始。有了潜在的正面概念验证数据后，公司及 Instil可能会针对一线非鳞状和鳞状NSCLC及或一线TNBC治疗，启动全球联合化疗随机3期组合试验。
全球最快临床CD47靶点。
CD47是一种跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，由CD47基因编码。 它具有多种功能，包括与多种细胞外配体相互作用，以及在细胞增殖、迁移、吞噬以及细胞凋亡等过程中的作用。CD47的配体包括信号调节蛋白（SIRP）、血小板反应蛋白-1（TSP-1）和整合素等。此外，CD47在多种人类细胞类型中表达，包括正常细胞和癌细胞。在肿瘤学研究中，CD47最初被发现是人类巢癌的一种肿瘤抗原，后来发现在各种淋巴瘤和血液肿瘤中过度表达，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）、T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）等。CD47通过与这些配体的相互作用，在细胞间信号传导和细胞功能调节中发挥重要作用。
CD47一直被业内认为是继PD-1之后免疫治疗领域的又一潜力“吸金”靶点，虽然包括吉利德科学、艾伯维、罗氏、辉瑞在内的多家跨国药企纷纷下注，但至今，世界上并未有成药出现。
日前，在CD47领域研发靠前的吉利德在公布2024年一季度财报的同时，更新了管线进展，其中关于CD47单抗Magrolimab的6项实体瘤临床被全部剔除。2020年3月份，吉利德科学掷下49亿美元重金收购了专门研究针对CD47靶点免疫疗法的ForthSeven，Magrolimab正是FortySeven的主要项目。公开数据显示，全球处于临床研究阶段的CD47药物已经超过100个。终止或暂停研发的不只是吉利德。2023年，艾伯维与天境生物全面终止合作，其中就包括CD47单抗在研药物来佐利单抗（lemzoparlimab）。此外，2018年7月，新基公司也宣布终止CD47单抗CC-90002的Ⅰ期临床，血液毒性严重不良反应是终止的原因。
宜明昂科几乎是唯一一家主要围绕CD47靶点构建差异化产品组合的研发公司。根据年报的披露，该公司已开发出包含14款创新候选药物的在研管线，并有8个正在进行的临床项目，包括新一代CD47靶向分子（SIRP-Fc融合蛋白）及基于CD47的双特异性分子等。
2024年9月11日，据药物临床试验登记与信息公示平台显示，康方生物登记了一项“AK112联合AK117对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌III期临床研究”（登记号：CTR20243432）。据悉，该研究是全球首个启动的CD47实体瘤疗法III期临床，也是PD-1/VEGF双抗药物AK112的第五项头对头III期临床研究。
其中，依沃西单抗（AK112，PD-1/VEGF双抗）是一种靶向结合人血管内皮生长因子-A（VEGF-A）和程序性死亡蛋白-1（PD-1）的IgG1亚型人源化双特异性抗体，可同时与VEGF-A、PD-1结合，竞争性阻断VEGF-A、PD-1与其配体的相互作用，发挥抗肿瘤活性。莱法利单抗（AK117，CD47单抗）是新一代人源化lgG4 单克隆抗体，可与肿瘤细胞上表达的CD47结合，阻断CD47与其受体SIRP的相互作用，增强吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，从而抑制肿瘤生长。
康方生物在位于美国圣地亚哥举办的世界肺癌大会（WCLC）上公布了依沃西（AK112）和帕博利珠单抗（K药）的头对头三期临床数据，各项数据均大幅胜出：中位无进展生存期（mPFS）11.14个月vs 5.82个月；风险比（HR，和头对头对比组的患者死亡概率之比，低者为优）49%，PFS HR 0.51；客观缓解率（ORR）50.0% vs 38.5%，疾病控制率（DCR）89.9% vs 70.5%。K药是公认的史上最好的抗癌药物之一，也是当前该适应证的治疗金标准。而依沃西能头对头优于K药，确实令人惊艳。
我们可以看到宜明昂科和康方生物的多管线相似度极高。
投资建议：回调是机遇。逢低布局。可以明确管线非常优秀。当然，那是研发上市成功。药物成功就是王者。
（投资有风险，入市需谨慎）
国产：
根据研发客基于药融云数据的不完全统计，全球CD47-SIRP通路开发的药物约有85种(包括临床前和药物发现阶段)，进入临床阶段的药物约有36个，由国内企业开发的超过50%，占据半壁江山。
在国内，在研产品大部分聚集在抗CD47单抗，有9款临床阶段药物，II期临床有三款产品，分别是信达生物的letaplimab(IBI-188)、中山康方的AK117.以及天境生物的lemzoparlimab(TJ-011133)。天境生物还在2020年9月与艾伯维就TJ011133达成了最高近30亿美元的合作，足见CD47通路的潜力。
双抗方面联合最多的靶点是PD-L1.国内已有6家产品布局PD-L1/CD47的双特异性抗体，进展最快的是宜明昂科的IMM-2505.此外，与CD47联合的靶点还有PD-1、HER2、CD19和CD20.
以产品数量统计，开发CD47-SIRP通路产品最多的公司是宜明昂科，有4款产品进入临床，其中靶向CD47/HER2的双抗IMM2902于7月获得NMPA的临床试验许可，是全球首创。
其次是信达生物，有3款临床产品，其中近期刚申报临床的SIRP抗体IBI397是国内同类产品首家。开发SIRP抗体的还有科望医药，ES004已进入工艺开发及临床申报准备阶段。
融合蛋白方面，国内只有宜明昂科的IMM-01和尚健生物的SG-404.以及津曼特生物的CD20/CD47融合蛋白，都处在临床I期。
全球：CD47抗体、SIRPa融合蛋白步入临床III期
相比国内在抗CD47单抗扎堆的现象，国外产品分布比较均衡，SIRP抗体、SIRP融合蛋白都有企业较早布局。
Forty Seven是CD47抗体的早期入局者，magrolimab治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和急性髓系白血病(AML)已进入临床III期。在2019年ASH年会中，magrolimab联合阿扎胞苷在治疗MDS和AML的Ib期临床研究中展现了良好的治疗效果，MDS患者亚组的客观缓解率(ORR)达到了92%，AML患者亚组的患者ORR达到64%。
Forty Seven在2020年3月以总价49亿美元被吉利德收购。如今magrolimab的临床研究开始逐步转向实体瘤，2021年启动了两项II期临床试验，分别治疗三阴性乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌。
SIRP融合蛋白是另一项CD47-SIRP通路的研发热点。国外SIRP融合蛋白的研发先驱主要是Trillium Therapeutics和ALX oncology。
Trillium的核心产品是TTI-621和TTI-622.两款产品的Fc区域不同，TTI-621为IgG1亚型、TTI-622为IgG4亚型，产品最大的优势在于高亲和力结合肿瘤细胞CD47.但与人红细胞不结合，提高了药物临床应用的安全性。Trillium在今年8月被辉瑞以22.6亿美元收购。
ALX oncology的ALX-148进程更快一些，已进入到了临床III期。与Trillium相比，ALX-148的优势在于已转向了实体瘤领域，并在胃癌、头颈癌已取得了早期临床数据。
抗体偶联药物(ADC)领域，目前只有Seagen开发的CD47抗体偶联药物SGN-CD47M进入临床阶段，正在开展治疗晚期实体瘤的I期临床。此外，Tallac的TAC-002是一款SIRP抗体偶联TLR9激动剂，与ALX Oncology合作开发，还有Byondis开发的BYON4228.两款都处在临床前。
克服CD47血液毒性
虽然靶向CD47通路的开发前景广阔，但也面临着一些研究瓶颈亟待解决，主要问题在各种血液学不良反应。CD47不仅在肿瘤细胞表达，在大多数正常细胞也有表达，例如人体的红细胞、血小板。CD47靶向药物在杀伤肿瘤细胞时，可能会“误伤”红细胞和血小板，导致贫血发生。
例如Celgene公司的CC-90002和Surface Oncology的SFR231均由于血液不良反应无法解决提前终止并退出了临床试验。因此，众多公司在研发过程中均将安全性问题纳入到分子的设计当中，在尽可能降低毒性问题的同时提高疗效。
二代CD47抗体
Forty Seven开发的第二代抗CD47单抗Hu5F9-G4.采用人IgG4亚型，降低了对正常CD47表达细胞的毒性，在治疗实体瘤的I期临床试验中表现出不错的单药活性。IgG4亚型也是目前大多数CD47单抗的设计选择。
然而临床试验结果显示，Hu5F9-G4出现了可逆性的副作用，包括贫血、高胆红素血症、头痛、恶心和视网膜毒性等，因此限制了临床给药剂量和药效学的发挥。
因此，Hu5F9-G4在临床中改良了给药方案，采取阶梯性给药方式。在Hu5F9-G4联合利妥昔单抗治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的临床试验中，研究者首先采用低剂量(1 mg/kg)每周1次给药，目的是清除衰老红细胞并诱导红细胞再生，待机体代偿性地对低剂量药物耐受后，采用维持剂量(10～30mg/kg)每周1次给药来避免贫血等不良反应发生。
阶梯性给药方式不能从根本解决细胞毒性的问题，于是有企业开始筛选并开发无红细胞毒性的CD47抗体。例如天境生物的抗CD47单抗lemzoparlimab、TG Therapeutics的CD47/CD19双特异性抗体TG-1801.
天境生物的臧敬五博士在接受研发客的采访曾表示，有别于通过改良给药方案来减少血液系统副作用的方式，天境生物在早期抗体筛选过程中就有针对性地筛选出与正常红细胞结合力弱的抗体。因此lemzoparlimab与其他在研CD47抗体不同，其与红细胞的结合力比较微弱，能最大限度地降低贫血等血液学副作用的发生，有潜力成为同类最优(best-in-class)的产品。
Trillium也采用了同样的开发策略，两款SIRP融合蛋白TTI-621和TTI-622会増强皮肤T细胞淋巴瘤患者体内巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，同时不与红细胞CD47结合。
联合用药
联合用药是第二种策略。7月ALX Oncology公布了ALX-148与HER2抗体曲妥珠单抗和化疗联用的Ib期临床数据，在接受过两种以上前期治疗的HER2阳性胃癌患者中，采用此联合疗法，患者的客观缓解率(ORR)达到72%，估计12个月的总生存率为76%。
盘点近年来CD47药物的部分联合用药临床试验，多家公司在后期临床阶段都加入了单抗或化疗药物进行联合治疗。
吉利德近期启动了magrolimab联合化疗治疗三阴乳腺癌的II期临床;ALX Oncology于8月也在Clinicaltrials.gov网站登记了ALX-148联合曲妥珠单抗、雷莫芦单抗和紫杉醇治疗晚期HER2+胃癌的II/III期临床试验(NCT05002127)。
联合治疗将成为CD47将来的发展重点方向，并且适应症也从早期的血液肿瘤转向了实体瘤，CD47的临床价值仍待进一步深入挖掘。
国内企业中，信达生物是较早开展CD47抗体的联合用药研究的企业，并在今年7月促成了一项联合用药交易。信达生物与亚盛医药达成2.45亿美元战略合作，将亚盛医药的Bcl-2抑制剂lisaftoclax(APG-2575)，与信达生物的抗CD47单抗letaplimab(IBI188)、利妥昔单抗开展临床研究。
本文作者可以追加内容哦 !
