挑战“癌王”

Revolution Medicines公司近日宣布，其研发的泛RAS抑制剂RMC-6236在治疗经过其他治疗的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中显示出显著的抗肿瘤效果和良好的安全性。

研究结果显示，RMC-6236作为单一药物用于二线治疗，能够提升携带RAS突变的PDAC患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），其中患者在6个月的总生存率数据令人瞩目：KRAS G12X突变患者为100%，任意RAS突变患者为97%。

泛KRAS抑制剂一路高歌猛进，挑战“癌王”。

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最难对付的靶点？

作为高致死率恶性肿瘤，RAS基因突变对的发生发展具有重要影响。数据显示，约85%～95%的患者存在RAS突变，尤其是KRAS突变占主导地位。KRAS突变不仅常见于，还是结直肠癌等多种胃肠道肿瘤的高频突变。

具体到KRAS突变类型，约91%患者属于KRAS G12突变，其中KRAS G12D约占40%，KRAS G12V约占三分之一，而KRAS G12和KRAS G12C则较为罕见，各约占1%。KRAS是一类GTP结合蛋白，通过与GTP和GDP结合，在活化和失活状态之间转变，来调节自身活性和下游信号通路的开启和关闭，从而完成信号传导。当癌变时，如G12D基因突变导致下游信号持续激活，促进癌细胞增殖和存活。

然而，KRAS一度是“不可成药靶点”，由于KRAS蛋白体积小、表面光滑、几乎没有适合小分子结合的口袋。值得庆幸的是，KRAS G12C因其结合口袋利于靶向的特点，成为首个被成功靶向的KRAS突变，这一突破为后续针对其他KRAS突变的研究奠定了基础。

全球最早获批上市的KRAS G12C抑制剂分别是安进的索托拉西布（Sotorasib）和BMS的阿达格拉西布（Adagrasib），两者均被指南推荐作为IV期KRAS G12C突变NSCLC患者的后线治疗方案，但是目前两款药都尚未在国内获批。今年以来，陆续有两款国产的KRAS G12C抑制剂获批上市分别是信达/劲方医药的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格舒瑞昔。

由于目前全球获批上市的四个KRAS抑制剂都是KRAS G12C抑制剂且都尚无适应症，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限。KRAS突变仍存在巨大未满足的临床需求，泛KRAS抑制剂的研究是如今RAS抑制剂研究的重要方向，有望将“癌症之王”撕开一道口子。现在，RMC-6236有可能在这个赛道拔得头筹。

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备受瞩目的领跑者

Revolution Medicines成立于2014年10月，是美国特拉华州的一家临床阶段的肿瘤学公司。专注于开发靶向疗法，以抑制RAS成瘾性癌症的前沿靶点。该公司拥有先进的基于结构的药物发现能力，其基础是深厚的化学生物学和癌症药理学知识以及创新的专有技术，能够创造适合非常规结合位点的小分子。

Revolution的研发管线包括一系列RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂，旨在抑制RAS蛋白的多种致癌变体。该公司的RAS(ON)抑制剂RMC-6236、RMC-6291和RMC-9805目前正在临床开发中。该公司管线中的其他开发机会集中在RAS(ON)突变选择性抑制剂上，包括RMC-5127(G12V)、RMC-0708(Q61H)和RMC-8839(G13C)，以及RAS伴侣抑制剂RMC-4630和RMC-5552。

图1 Revolution Medicines管线

图片来源：Revolution Medicines

Revolution正在开发一系列RAS抑制剂。由于这些药物在治疗实体肿瘤，特别是方面的潜力，该公司的股票在过去12个月中翻了一番。

Revolution以其独特特色的三元复合物抑制剂平台获得业内瞩目。该平台设计的分子可以与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性GTP结合的RAS来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制RAS信号传导，达到抑制肿瘤的目的。

图2 Revolution Medicines技术平台

图片来源：Revolution Medicines

“明日之星”RMC-6236正是在此平台产生，相比其他传统KRAS抑制剂，其主要优势包括：能够同时抑制多种不同的RAS突变类型，包括RAS G12X、G13X和Q61X突变，而不仅仅局限于某一种特定的突变；靶向RAS的活性状态，而非传统的非活性状态，从而避免了突变体对抑制剂的耐药性；阻止RAS与效应子的结合，并增强其GTPase活性；具有突变特异性，可以根据不同突变体选择合适的分子进行治疗。

此外，Revolution管线中另一款备受瞩目的KRAS G12D抑制剂RMC-9805也在近日传来好消息。在接受1,200毫克每日剂量的KRAS G12D抑制剂RMC-9805治疗的40名先前治疗过的患者中，有12名患者的肿瘤缩小至少30%，意味着其客观缓解率达30%。

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赛道已悄然崛起

KRAS突变癌症的治疗前景广阔，相关药物市场预计在未来几年会显著增长，根据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂的市场规模到2022年将达到2.4亿美元，到2032可达到惊人的100亿美元，年复合增值率36%。

目前已经获批或在临床试验中的KRAS抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib，都是通过结合KRAS G12C突变蛋白的“OFF”状态来发挥作用的。它们可以与GDP结合的开关II口袋形成共价键，并锁定KRAS在失活状态。然而，这种策略也存在一些局限性，比如只能针对特定的突变类型、不能完全抑制下游信号通路、容易出现耐药性等。而这可能便是现有KRAS G12C上市药物销售额不及预期的主要原因。

针对单突变KRAS的抑制剂受众始终是有限的，这便引起了药企对开发泛KRAS抑制剂的不懈追求。据不完全统计，目前全球范围内在研的泛KRAS抑制剂近35款，其中进入临床阶段的有8款。除RMC-6236外还有JAB-23E73（加科思，临床I/II期）、LY4066434（礼来，临床I期）、PF-07934040（临床I期）、BGB-53038（百济神州，临床I期）、QTX3034（Quanta，临床I期）、YL-17231（璎黎药业，临床I期）和BI 3706674（勃林格殷格翰，临床I期）。

针对KRAS靶向疗法，此前国内临床在研管线几乎“清一色”扎堆KRAS G12C/G12D，泛KRAS抑制剂的前景广阔，吸引着国内药企也奋起直追。璎黎药业的YL-17231是国内第一个进入临床阶段的泛KRAS抑制剂，正在中美两地开展I期临床。加思科的泛KRAS抑制剂JAB-23E73近日在中国完成了I/IIa期临床试验首例患者给药。JAB-23E73可同时抑制活性及非活性状态的KRAS，对HRAS、NRAS无明显抑制，能同时抑制ON/OFF状态的KRAS。百济神州泛KRAS抑制剂BGB-53038也在今年9月获批IND。

除了小分子抑制剂，该领域不同形式的药物近期也迎来诸多新进展，比如：来自邓迪大学和BI的科学家团队在Science杂志上发表突破成果，研究开发出了一种名为ACBI3的小分子PROTAC。ACBI3已被证明能够高效且选择性地降解17种最常见的KRAS突变体中的13种。这些发现阐明了一个新的泛KRAS降解概念。

此外，针对七种常见KRAS突变（G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G12S、G13D）的在研抗癌疫苗ELI-002 7P 2期临床试验AMPLIFY-7P已经完成首位患者给药，用于治疗携带KRAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）辅助治疗。

在Nature Medicine上的I期临床试验数据突显了ELI-002 7P的潜力：在25名实体瘤患者中，84%的患者观察到KRAS突变体特异性T细胞应答，T细胞应答高于中位数值的患者的疾病进展或死亡风险降低了86%。84%的患者观察到肿瘤生物标志物应答，24%的患者实现生物标志物清除。在中位随访8.5个月后，这25名患者的中位无复发生存期（RFS）为16.33个月。

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来源：药智网

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