创新药企生存压力已大到怀疑人生。
其实，细微的积极信号正涌现，从传统BigPharma到新兴Biotech，2024H1或Q2创新药院内外销售额普遍呈现环比复苏之势。即使在竞争激烈的PD-1领域，乐普生物普特利单抗2024H1销售收入环比增长65%，同比增长115%。CDMO是ADC景气度的风向标，业绩大超预期，药明合联却被砸到怀疑人生，ADC还行不行？ADC作为精准化疗，从一线到后线替代传统化疗的逻辑不变，IO+ADC联合疗法将成为实体瘤的一线治疗手段，目前化疗是前线靶向/免疫治疗后广泛采用的末线治疗手段，ADC也有针对多类瘤种的单药后线治疗潜力。寒风猎猎，曙光未灭。从ADC代表企业乐普生物中报看，韧性犹存，2024H1货币资金余额5.14亿元，比年初增加0.88亿元，加上背靠乐普医疗，并不存在现金流焦虑。国产ADC商业化爆发阶段即将到来，乐普生物是国内少数依靠自有产品即可搭建IO+ADC联合疗法的创新药企，而且ADC技术平台全面焕新，部分FIC或BIC潜力管线是未来国际化的种子。
01造血能力越来越强国内未盈利生物科技按造血方式可分为两类。一类是单纯依靠对外BD，一旦收获巨额首付款，从投资机构到科学家团队全员上岸，但交易权、定价权在MNC手中，存在高度不确定性，无BD，将饿死；另一类是内需造血+对外BD两条腿走路，内需解决生存问题，BD抬高估值天花板。乐普生物属于第二类。PD-1普特利单抗2024H1收入9480万元，同比增长115%，处于快速爬坡阶段。更大的后劲在于IO+ADC联合疗法、IO+溶瘤病毒联合疗法。MRG003预计下半年报产，有望成为首款国产EGFR靶向ADC。MRG003（EGFR ADC）已经拿下FDA孤儿药资格认证（ODD）、快速通道资格（FTD）、突破性疗法认定（BTD）的大满贯，海外商业化潜力获得背书。MRG003在国内获CDE授予BTD，有望成为二线鼻咽癌治疗金标准，预计R/M NPC（鼻咽癌）适应症今年下半年在国内申报NDA，明年有望商业化。MRG003+普特利单抗正进行II期试验并观察到良好的数据，将在今年12月ESMO亚洲年会上读出。此前在I期研究中的ORR及DCR分别为53.8%及84.7%，在II期至少接受一次肿瘤评估的NPC及HNSCC患者中，ORR分别为77.8%及60%，DCR分别为100%及80%。MRG002临近商业化，IO+ADC联用策略提供差异化竞争优势。MRG002（HER2 ADC）身处国内非常内卷的靶点，但单药差异化布局的适应症为存在肝转移的HER2阳性乳腺癌，属于严重未满足的临床需求，MRG002+普特利单抗治疗HER2表达实体瘤进入II期试验，并于治疗UC（尿路上皮癌）中观察到良好的初步数据，也将在今年9月ESMO会议上读出。国内溶瘤病毒疗法，乐普生物布局最领先，成药性最高。溶瘤病毒因其独特抗肿瘤机制，联合化疗或免疫疗法疗效显著，目前全球在研溶瘤病毒疗法的临床试验联合治疗占比近一半，溶瘤病毒+PD-1联用是一个重要的发展方向。CG0070是治疗经BCG治疗无应答的膀胱癌（NMIBC）患者的溶瘤腺病毒，目前由美国合作伙伴CG Oncology进行MRCT III期临床研究，已取得良好的中期数据，患者的完全缓解率为75.2%及无膀胱切除生存率为92.4%，与K药联用也取得良好的临床数据。CG0070正在国内开展单药治疗NMIBC临床试验。CG0070已获得FDA授予FTD及BTD，在海外合作伙伴取得突破性进展后，乐普生物在国内的桥接试验也将快速推进。CDMO是2024年新增的造血来源，预计全年收入达到4600万元。2024H1，CDMO服务确认收入约1,780万元，是基于公司北京产线的富余产能和具有丰富经验的CMC团队提供受托CDMO服务而取得的收入。根据公司披露的公开信息，预计2024全年服务金额约为4600万元。
02出海种子越来越多
乐普生物的BD能力已得到初步验证，与康诺亚共同开发的CMG901（Cluadin18.2 ADC）是被MNC引进的中国管线资产中少数能够推进到全球III期临床阶段的。阿斯利康在Cluadin18.2靶点共布局4条管线（涉及DC、双抗、CAR-T），目前进度最快、成药可能性最高的当属CMG901。从这个层面讲，CMG901贡献的不止于首付款，11.25亿美元里程碑付款、两位数的分成特许权使用费，有可能大部分会兑现。2024H1，乐普生物从阿斯利康收到2070万元里程碑付款和技术服务收入。ADC药物经过持续更新迭代，疗效不断优化，第三代ADC药物在靶点、抗体、连接子、有效载荷以及偶联方式方面均有突破。乐普生物立于前沿技术的潮头，创新ADC平台Hi-TOPi孕育的早期管线资产MRG006A具有FIC潜力、MRG007具有BIC潜力，自然也具有国际化潜力。MRG006A是国内首款GPC3
ADC，DAR 值为 8。GPC3在多种恶性实体肿瘤中特异性高表达（肝细胞癌、鳞状非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌），在正常组织几乎不表达，是理想的广谱抗癌ADC靶点。但经过10余年研发，ADC成药性却难以突破，而乐普生物MRG006A今年7月在国内获得IND批准，I期临床研究于8月实现首例患者入组，据2024
AACR年会数据，MRG006A表现出良好的内吞活性和GPC3结合力，在多个不同GPC3表达水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表现出强大且剂量依赖的抗肿瘤功能，同时在食蟹猴毒理实验中表现出良好的耐受性，由此可见公司稳扎稳打的研发实力。MRG007也是今年新披露的创新ADC分子，用于治疗实体瘤，已观察到良好的临床前研究数据，正在高效推进到临床研究阶段。TCE（T细胞衔接器）双抗最近火爆出圈，适应症以血液瘤为主，而乐普生物的T细胞衔接器平台TOPAbody已开发出TCE三抗CTM012（DLL3/CD3/4-1BB），有望在实体瘤领域取得突破。TCE双抗治疗机理为将T细胞定向到肿瘤细胞，有效发挥T细胞的肿瘤杀伤作用，不经过抗原呈递细胞，杀伤机制更为直接。大药大事件。强生对其两款TCE双抗Talquetamab（GPRC5D/CD3）和Teclistamab（BCMA/CD3）预期销售额均接近50亿美元；罗氏、安进陆续开展TCE双抗在自免适应症的临床试验，有可能打开自免疾病广阔空间；默沙东以7亿美元首付款收购同润生物针对血液瘤的TCE早期管线CN201（CD19/CD3）。乐普生物TCE技术平台同时启动TCR信号和共刺激途径，旨在释放T细胞的全部潜能，开发出的TCE抗体具有特异性更优的结合活性、更持久的T细胞激活能力，在安全性上可显著减少细胞因子风暴的风险。CTM012计划于今年内申报IND。基于TCE双抗的原理，化疗在一定程度上可改善肿瘤外部免疫细胞的浸润，后续化疗、ADC（新型化疗）均有和TCE双抗或多抗联用的潜力，以提高实体瘤疗效。乐普生物是全球前三管线（包括MRG003、CMG901、MRG004A、MRG001、MRG006A）最多的国内ADC Biotech，显示出在自研能力、商业化能力、BD能力上均衡发展的雏形，可持续关注。在ADC领域，本土相比MNC已具有局部技术优势，必将跑出一批Biotech幸存者，港股通创新药ETF（159570）见底。对ADC产业链的持续高景气应有信心。