如何应用持续葡萄糖监测技术开展临床研究

持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）技术，曾称动态血糖监测，是指通过葡萄糖传感器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度而间接反映血糖水平的监测技术，可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，在评估糖尿病患者治疗方案的有效性和安全性方面发挥重要作用。随着这一技术的日益成熟和在临床上的推广应用，CGM相关的临床研究也逐渐开展，获得了大量的临床研究证据，被应用于指导临床实践，包括指南和共识的建立。因此，了解CGM的临床研究方法对内分泌科临床医师的科研及临床工作有重要意义。

一、可用于CGM临床研究的相关参数

由于CGM通常可以反映72 h甚至更长时间的血糖，可以得到每天288个血糖值，信息量较大，因此将这些血糖值进行总结概括，得到能够反映血糖水平、血糖波动情况的参数，是CGM临床研究的重要环节。以下是目前临床研究中常用的一些参数：

1．平均血糖值（mean blood glucose，MBG）：为CGM测定值的平均水平，用来反映患者的总体血糖水平。

2．血糖的时间百分率（percentage of time，PT）：血糖值高于、低于和处于目标范围的次数和总时间，反映血糖变化的时间特点。

3．血糖曲线下面积（area under the curve，AUC）：CGM的血糖曲线和目标曲线之间的面积，是分析血糖变化的时间和程度的一种较为全面的统计方法。

4．血糖标准差（standard deviations of blood glucose，SDBG）：血糖值的标准差，是用来评估血糖波动的重要简易参数。通过计算不同时间段SDBG可以用来反映不同时间段的血糖波动情况。

5．血糖变异系数（coefficient of variation，CV）：可以用SDBG/MBG100%来计算。在SDBG的基础上校正平均血糖对血糖波动的影响，但目前相关研究较少。

6．平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）：筛选24 h波动幅度>1个SDBG的血糖波动，根据第一个有效波动的方向统计血糖波动幅度，MAGE为所有血糖波动幅度的平均值，用来反映患者日内血糖的波动变化，采用"滤波"的方法，从而能真正反映血糖波动而不仅是统计学意义上的离散特征。

7．日间血糖平均绝对差（mean of daily differences，MODD）：连续2天内相对应测定值间相减所得差的绝对值的平均值，可以精确评估日渐血糖波动，但需要连续两个全天的血糖谱。

8．血糖五角形（glucose pentagon）：为了综合评估血糖水平及血糖波动情况，Thomas等[5]提出了这一概念。五角形的五个角分别为参数糖化血红蛋白（HbA1c）、MBG、SDBG、曲线下面积（area under curve，AUC）>160 mg/dl和血糖>160 mg/dl的时长，计算这五个参数构成的五角形的面积，并用正常人的面积进行校正后得到血糖风险参数（glycemic risk parameter，GRP）。在长期的临床研究中，这一指标比传统指标如HbA1c等能更好地反映糖尿病相关并发症的风险。

9．目标范围内时间（time in range，TIR）：是"血糖在目标范围的时间"，指个体在其目标血糖范围内（通常为3.9~10.0 mmol/L）所持续的时间占全天24 h的百分比，TIR与HbA1C被证实很强的相关性，并被认为是利用CGM进行个体化血糖数据管理的重要指标。

10．动态葡萄糖图谱（Ambulatory glucose file，AGP）是扫描式葡萄糖监测系统（Flash glucose monitoring，FGM）的报告模式，以24 h的形式将多天葡萄糖数据叠加在相应时间点呈现，由第50百分位数值（中位线），第25和第75百分位数值（四分位间距，Inter-decile range，IDR），第10和第90百分位数值（十分位间距，Inter-quartile range，IQR），目标范围组成。中位线位于目标范围内，且越平坦、IDR及IQR间距越窄、越靠近目标范围，代表患者血糖控制佳，反之则说明患者的血糖波动大，低血糖及高血糖事件发生率高。

除了以上所列的参数，还有低血糖指数、高血糖指数、连续每隔数小时血糖净作用、M值、J指数等，各种参数有其自身特点及使用范围，需要根据研究目的及研究对象的不同来进行选择。例如MAGE是评估日内血糖波动的精确参数，但其计算过程复杂，适用于小样本量研究；而SDBG简单易行，比MAGE更稳定，适用于大样本量的研究。目前，用来评估各种血糖波动特点的参数仍在不断研究和更新当中。研究更精确、简便、实用的参数也是CGM临床研究的重要部分。最近国际权威杂志Diabetes Care上发表了一项贾伟平教授团队的研究，研究证实TIR百分比与2型糖尿病患者视网膜病变患病率及严重程度显著相关，且该相关性独立于HbA1c；此外，Beck等研究也发现TIR与1型糖尿病患者视网膜病变和微量白蛋白尿发生风险显著相关，提示TIR可成为评价血糖控制的新指标。

二、CGM研究的设计思路

（一）以CGM作为研究对象

1．CGM的有效性、安全性与经济性研究：

CGM作为一种新型的血糖监测手段，其临床使用和推广需要通过大量临床研究总结经验并证实其有效性和安全性。HbA1c下降幅度是用来评估CGM有效性的重要指标，而CGM的安全性研究主要集中于对低血糖的检测率及低血糖发生率。一项纳入了17 317例患者的大型研究证实，使用CGM频率较高的1型糖尿病患者，HbA1c更低。另一项为期24周的研究中证实，连续使用CGM 24周可以使1型糖尿病患者HbA1c比常规末梢血糖监测组下降0.6%，且低血糖发生率明显降低。此外，一项研究评估了1型糖尿病患者中使用CGM 24周对生活质量的影响，该研究发现，CGM能减轻患者对糖尿病的困扰，增强患者对低血糖的自信，但这些患者对CGM的满意度与血糖的改变无关。除了安全性和有效性，经济因素也是临床医师关注的重点之一，Sierra等发现每年使用专业版CGM一次以上或在调整治疗方案期间使用CGM，能使2型糖尿病患者的医疗成本明显降低。

有研究表明1型糖尿病患者使用FGM 16周后，HbA1c从8.00%0.14%降至7.50%0.14%，降幅有统计学差异（P=0.001）。IMPACT研究和REPLACE研究分别对1型和2型糖尿病患者使用FGM的效果进行评估，结果表明1型和2型糖尿病患者使用FGM均可减少低血糖发生，患者血糖控制明显改善。真实世界研究也证实，在5万人持续使用25万个瞬感传感器之后，HbA1c从8.0%降至6.7%。目前FGM的上市时间尚短，但已经在帮助患者改善血糖控制，提高生活质量方面显现出了不斐的成绩。

2．CGM的精确度研究：

不同型号、功能CGM的精确度不同，在临床推广使用之前需要进行精确度研究，此外，在临床应用过程中，患者的特殊状态也会导致CGM的精确度发生变化，包括血糖的高低、缺氧、进食、运动等。静脉血糖是用来判断血糖监测精确度的金标准。最新的一项研究比较了一种新的无创实时持续葡萄糖监测仪和静脉血糖间的差异，来评价该持续葡萄糖仪的精确度。Zhou等观察了美敦力722胰岛素泵的持续葡萄糖监测在中国人群中的精确度，结果发现其血糖值和静脉血糖比对，落在Clarke误差栅格A区和B区的比例为99.1%，但在血糖<4.4 mmol/L时其精确度明显降低。Sato等比较了FGM（FreeStyle Libre Pro，美国雅培公司）、CGM（iPro™2，美国美敦力公司）和末梢血糖、静脉血糖之间的差异，结果证实FGM、CGM均和静脉血糖之间有良好的相关性，且FGM与CGM比较也具有良好的精确度，99.9%的FGM监测结果落在Parkes误差栅格的A区和B区。但另一项研究发现，在危重症患者中，FGM的精确度并不理想，在低血糖和高血糖范围时，其精确度更低，而患者的红细胞比容对精确度也有较大影响。了解CGM的精确度变化有助于临床医师更好的选择血糖监测方案。因此对CGM的精确度研究也有很重要的临床指导价值。

（二）以CGM作为研究工具用CGM来评估患者的血糖波动，有助于指导临床医师调整降糖治疗方案，预测患者糖尿病相关并发症的风险及预后，因此以CGM作为研究工具进行的临床研究很多，主要可以概括为横断面研究和干预性研究。

1．横断面研究：

主要用来研究不同人群及疾病状态的血糖波动特点，以下是常见的几种研究。

描述不同人群血糖波动谱的研究：可以研究正常人、糖尿病前期及不同类型糖尿病患者的血糖谱，有助于加深对糖尿病的了解。贾伟平教授团队在434名健康受试者中进行了CGM研究，获得了中国人群CGM各参数的正常参考值范围，其中24 h MBG<6.6 mmol/L，PT140<17%，PT70<12%，MAGE<3.9 mmol/L，SD<1.4 mmol/L。另一项研究通过CGM观察健康人的血糖谱，发现80名空腹血糖<5.4 mmol/L的健康受试者中，93%的受试者达到了血糖7.8 mmol/L糖耐量受损的阈值，并且平均每天有26 min血糖在这一阈值之上，有9%的受试者血糖超过了11.1 mmol/L，有10%的受试者可诊断为"糖尿病前期"，提示使用常规的血糖监测方法仍然会忽略部分血糖异常。Hu等用CGM观察了一例甲亢患者的血糖波动情况，发现该患者平均血糖及夜间血糖曲线下面积较高，并且在经过碘131治疗后，该患者的血糖得到明显改善。

比较不同人群间血糖波动差异的研究：例如60岁以上的老年男性患者和老年女性及年轻男性患者相比，使用胰岛素泵强化治疗期间夜间血糖较低，因此对这一人群需更加关注夜间低血糖问题。在一项比较不同HbA1c水平的初诊2型糖尿病患者CGM血糖谱的研究中，Li等发现高HbA1c组患者的MAGE最大，提示在HbA1c较高的患者中需加强降低日间血糖波动的治疗。

探索血糖波动的相关因素研究：研究影响血糖波动的相关因素，有助于临床医师通过更简易的检查来判断患者的血糖波动情况。例如，在新诊断的2型糖尿病患者中，体质指数（BMI）与血糖波动呈显著负相关，提示BMI较低的患者血糖波动更大，并表现为餐后血糖升高更明显。此外，相关因素还包括血糖波动导致的一些相关临床指标的变化，包括氧化应激、糖尿病相关并发症等，例如，在1型糖尿病患者中，心率变异性与CGM监测的低血糖指数和低血糖曲线下面积相关，但是和血糖控制情况（HbA1c）无明显相关性，提示在1型糖尿病患者中低血糖可能导致心血管自主功能障碍。此外TIR与糖尿病视网膜病变的相关性研究也属于此类研究。还有研究发现，在2型糖尿病患者中，MAGE的降低与氧化应激及全身炎症标志物（白细胞介素-6、-18等）的减少有关。

2．干预性研究：

通过CGM来评估各种降糖方案的安全性和有效性。例如，有学者通过CGM观察早晨或晚上使用甘精胰岛素300 U/ml（Gla-300）或100 U/ml（Gla-100）联合餐时胰岛素治疗1型糖尿病患者的血糖控制情况，结果发现不论是早上或者晚上注射胰岛素，和使用Gla-100相比，使用Gla-300注射血糖曲线更平稳，在24 h中的最后4 h血糖上升更少。Hu等在胰岛素泵强化治疗的2型糖尿病患者中，使用CGM观察患者中等强度有氧运动对血糖谱的影响，用运动期间及运动后血糖AUC来反映运动治疗的降糖效果，同时评估运动期间及运动后血糖<4.4 mmol/L的AUC和PT，结果发现血糖越高的患者，运动治疗降糖效果越好，低血糖较易发生在运动结束后30 min内，且晚餐后运动降糖效果最佳。Yuan等还发现胰岛素注射技巧评分较低的患者自己注射胰岛素时MAGE显著高于护士注射时，提示胰岛素注射方式不正确会影响患者的血糖波动。

总之，开展CGM的相关临床研究，应在CGM的临床应用中发现问题，通过对临床数据的观察和统计来寻找答案，最终得到的结果再用于指导临床工作。目前CGM在临床上的推广应用仍在进行中，还有大量的临床问题值得我们去发现、探索和解决。

（来源：健康界的财富号 2019-03-13 18:01） [点击查看原文]