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文章首发于丰硕创投，2020年11月10日
各大公司都在“双重抑制”的双特异性抗体上陆续布局，而Shattuck公司却独辟蹊径，专注于“抑制”与“激活”的双功能融合蛋白上，不可否认，这将是双抗未来发展的必经之路，本文将简单介绍下Shattuck公司。
1. Shattuck Labs简介
2. 管理层
3. 技术平台
4. 管线进展
5. 估值
6. 结语
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Shattuck Labs简介
Shattuck成立与2016年，是一家致力于可开发新型双功能融合蛋白用于治疗癌症和自身免疫性疾病的生物技术公司。通过该公司的ARC（Agonist Redirected Checkpoint）平台，已经发现了超过300种ARC化合物，已有2款产品步入临床阶段，该平台能够在不到18个月的时间里将化合物从试验跨越到临床阶段，大大超过行业的标准。
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管理层
首席执行官是ARC技术平台的主要发明者，同时也是Heat Biologics的ImPACT和ComPACT技术平台共同发明人。该团队的成员参与或领导了以下药物的开发，包括帕唑帕尼、达拉非尼、曲美替尼、依那西普、美泊利单抗、伐昔洛韦、奈拉滨、拉帕替尼、贝伐珠单抗、来那度胺、泊马度胺等。
图1 Shattuck管理团队（来源Shattuck招股说明书；丰硕创投整理）
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技术平台
ARC平台
ARC平台的建立是为了开发出一种化合物，能够同时阻断免疫检查点和激活肿瘤坏死因子受体超家族，也就是给免疫系统“刹车”与“加油”。该化合物由3个组件融合在一起，人类Ⅰ型跨膜蛋白，Fc结构域和人类Ⅱ型跨膜蛋白。
图2 ARC平台开发出的化合物结构示意图（来源：资料1）
ARC平台具有以下优点：1）每种I型和II型蛋白都是可被替代的，从而能够产生数千种潜在的治疗组合；2）ARC化合物的功能结构域衍生自天然人蛋白质，而不是抗体结合结构域。鉴于不同ARC化合物的起始模板是人类基因组，这可以快速生成新化合物。因此，ARC化合物可以从概念到提取到纯化的蛋白质需要大约6周，而一般的抗体需要6个月。3）形成六聚体结构，具有高度亲和力，尤其在共刺激分子的激活上。
图3 ARC化合物与其他抗体比较（来源：资料1）
GADLEN平台
人体中大多数T细胞受体都是由肽链组成，该受体识别肿瘤表面上的主要组织相容性复合体MHC，一些癌细胞会通过降低MHC表达来逃避这类型T细胞的识别。带有和肽链的T细胞约占总T细胞的2%~5%，它们在肿瘤中的存在与癌症患者存活率的提高密切相关，这类型T细胞不依赖MHC，而是被一种新发现的组织特异性复合物激活，即异二聚体嗜乳脂蛋白。因此这个平台开发了一套与抗原靶向的单链抗体片段连接的异二聚体嗜乳脂蛋白，专门利用带有和肽链的T细胞来杀伤肿瘤细胞。
图4 GADLEN平台简介（来源：Shattuck招股说明书）
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管线进展
SL-172154
这是一款同时阻断CD47/SIRP“别吃我”信号通路和激活CD40信号通路的双功能融合蛋白，能够激活先天性免疫应答与适应性免疫应答。目前正开展针对卵巢癌（NCT04406623）和CSCC/HNSCC（NCT04502888）的1期临床试验。
图5 SL-172154作用机制（来源：Shattuck招股说明书）
SL-279252
这是一款同时阻断PD-1/PD-L1信号通路和激活OX40信号通路的双功能融合蛋白，与武田公司合作，正开展针对晚期实体瘤和淋巴瘤的1期临床试验（NCT03894618）。
图6 SL-279252作用机制（来源：Shattuck招股说明书）
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估值
具体参照我们之前的文章，这里采用rNPV法，算出销售峰值，套入立普妥销售曲线，得出未来自由现金流，然后进行折现，这里折现率为12%，设定永续增长率为-1%，得出终值，累积后最后乘以风险系数（如1期实体瘤为4%），得到管线估值。
SL-172154
从招股说明书得知专利期限为2036年，预测2028年上市，达峰时间为9年。根据GlobalData[2]，2028年全球卵巢癌的市场规模为67亿美元，CAGR为14.4%，在此基础在，我们取60%的CAGR进行后续几年的预测，得到2036年的规模为130亿美元。据报道[3]，卵巢癌的CD47高表达率为48.7%，算的2036年靶向CD47的潜在规模为63.32亿美元，通过CD47赛道分析，算的此适应症约3名竞争对手，因此SL-172154的份额为26%，考虑到此产品是新型双功能融合蛋白，不同于现有的单抗、双抗（双抑制），给予1.5倍的溢价，最终此产品2036年对应卵巢癌的销售峰值为24.69亿美元。通过rNPV折现得到卵巢癌的估值为1.42亿美元。
同样地，CSCC/HNSCC适应症采用上述一样的思路，得到估值为0.43亿美元，最后得到SL-172154管线估值为1.86亿美元。
SL-279252
此产品对标Keytruda，GlobalData预测Keytruda在2025年销售峰值达到222亿美元[4]，这种峰值预测是考虑过各种竞争因素的，同时SL-279252是新型双功能融合蛋白，具有潜在最优的可能性，而且SL-279252的达峰时间预测为2036年，那时免疫治疗市场规模只会更大，综合衡量下，直接取222亿美元作为SL-279252的销售峰值。
此产品是与武田合作的，按照协议，里面共2款产品，Shattuck有望获得高达5.2875亿美元，以及十位数左右的净销售额分成，本文这里设定此产品将来获得一半的费用（临床、监管以及商业），10%的销售分成（即峰值为22.2亿美元），并且从开展的临床试验来看，大约有13种适应症，因此需要扣除13项3期临床以及BLA阶段对应的费用，最终算的管线估值为1.28亿美元。
净负债除了查阅招股说明书的财务状况，还需要加上近期IPO获得资金，算的净负债约-3.79亿美元，最终企业估值为6.92亿美元。
图7 估值总结
结语
目前双特异性抗体，尤其在国内，管线布局日趋激烈，对于在临床上经过联合用药的靶点或经过概念性验证的靶点几乎全覆盖，详见我们之前的两篇文章双特异性抗体：肿瘤免疫的下一个风口（PD-L1篇）和双特异性抗体：肿瘤免疫的下一个风口（PD-1篇）。由于激动剂抗体相对来说具有较高的技术门槛，所以目前无论是单抗还是双抗的布局都相对较少，因此未来想要走在赛道前列，除了继续在当下竞争火热的“双重抑制”的双抗赛道下见缝插针，既“刹车”又“加油”的双抗是一片不错的蓝海，目前国内的话，科望生物早已布局，已处于1期临床阶段。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
- Shattuck Labs Inc(STTK)
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