从本质上来说，恶性肿瘤的形成，是由于细胞周期调控机制被破坏而导致的细胞失控性生长。
在细胞增殖的过程中，细胞周期素D（cyclin D）与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）结合，促使DNA复制，使细胞进入增殖周期。
在很多肿瘤中，都存在“cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常，即，上述细胞增殖过程失控，形成了肿瘤。
CDK4/6抑制剂的作用机理是：通过与cyclin D结合，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
图：CDK4/6抑制剂作用机理
来源：兴业证券经济与金融研究院
目前，全球共有3款CDK4/6抑制剂上市，分别为：辉瑞的palbociclib（爱博新，2015年2月上市）、诺华的Ribociclib（Kisqali ，2017年3月上市）、礼来的Abemaciclib（Verzenio ，2017年9月上市）。
其中，palbociclib、Abemaciclib已获批在我国上市。
从我国企业在CDK4/6抑制剂的研发上来看，进度较快的为齐鲁制药的哌柏西利胶囊（爱博新的仿制药），于2020年12月获批上市。
除此之外，我国的临床主要以针对CDK4/6靶点的创新药为主——进度较快的为恒瑞医药的SHR6390，处于临床三期；临床2期的为倍而达的BPI-1178。
其余厂商，均在临床1期及以下，其中临床1期的厂商主要包括：重庆复创（FCN-437C）、贝达药业（BPI-16350胶囊）、正大天晴（TQ-B3616）、嘉和生物（GB491）、四环医药/轩竹医药（吡罗西尼）、江苏豪森（HS-10342）、甘李药业（GLR2007）、必贝特（BEBT-209）。
图：CDK4/6抑制剂在研企业
来源：塔坚研究
看到这里，对于这条产业链，我们需要深入思考的几个问题：
1）CDK4/6抑制剂，未来发展空间究竟有多大？它的驱动力是什么？
2）这条产业链的竞争格局究竟如何？几家龙头对比起来，哪些地方能够体现核心竞争力？
01
接下来，我们围绕该靶点临床1期以上的几家行业参与者，做对比：恒瑞医药VS复星医药VS贝达药业VS中国生物制药VS嘉和生物VS四环医药VS瀚森制药（江苏豪森上市主体）VS甘李药业。除此之外，齐鲁制药、倍而达、必贝特未上市，我们此处不将上述两家公司纳入对比。
从2019年收入结构上来看，各家公司虽均为医药公司，但收入来源存在较大差异.
恒瑞医药——抗肿瘤药物占比45.49%，麻醉药物占比23.69%，造影剂业务占比13.8%，其他业务占比16.93%。
复星医药——其制药业务占比为76.14%，医疗器械与医学诊断业务占比为13.07%，医疗服务业务占比为10.63%，其他业务为0.15%。其中，制药业务细分为抗感染（15.56%）、代谢及消化系统（13.35%）、心脑血管（8.03%）、中枢神经系统（7.66%）、原料药及中间体（3.97%）、血液系统疾病（2.99%）、抗肿瘤（2.17%）、其他药品（22.41%）。
贝达药业：其收入基本来源于埃克替尼（治疗非小细胞肺癌，EGFR-TKI），收入占比为96.65%，其他业务收入占比3.35%。
中国生物制药：肝病用药占比23.7%，抗肿瘤用药占比22.4%，心脑血管用药12.9%，骨科用药占比7.5%，消化系统用药占比6.3%，呼吸系统用药占比4.5%，抗感染用药4.3%，其他药品占比18.4%。
嘉和生物：目前尚无药品上市，其收入全部来源于为客户提供研发和制造的服务收入。
四环医药：心脑血管药品收入占比81.1%，其他药品占比18.9%。
翰森制药：抗肿瘤药物占比40.6%，中枢神经系统药物占比25%，抗感染药物占比21.1%，消化、糖尿病及心血管等领域药品占比13.3%。
甘李药业：其收入主要来源于胰岛素制剂，收入占比为95.1%。胰岛素干粉收入占比为1.29%，秀霖笔及组件占比0.92%，特许经营权前期服务收入占比2.69%。
图：收入结构
来源：塔坚研究
接着，我们从2020年中报数据，分别对比一下各家的增长情况（注：由于嘉和生物刚上市，并无季度数据，且收入完全来源于服务收入，我们此处主要对比其余七家公司情况）：
图：2020年中报数据（单位：亿元/%）
来源：塔坚研究
从收入规模上来看，复星医药＞中国生物制药＞恒瑞医药＞翰森制药＞甘李药业＞四环医药＞贝达药业。从收入增速上来看，贝达药业和甘李药业的收入增速较高，其次为恒瑞医药，中国生物制药同比微增，而其余几家公司收入均出现下滑。其中：
恒瑞医药——其收入增速不高，主要由于上半年受卫生事件影响，医院常规客流下降，手术数量下降，导致其麻醉、造影剂产品收入受到一定影响。
复星医药——收入下滑，主要由于受卫生事件影响，其注射剂产品销售下滑，导致其制药业务收入同比下降8.11%。不过，受益于新冠病毒核酸检测试剂盒、负压救护车、呼吸机等产品快速增长，其医疗器械及医学诊断业务收入同比增长46.96%，弥补一定制药业务的收入下滑。而其净利润同比增长，则主要受益于其参股的子公司业绩增长，促使其投资收益增加所致。
贝达药业——收入增速较高，主要受益于埃克替尼持续放量所致。
中国生物制药——其收入同比微增，一方面，受卫生事件影响；另一方面，其肝病领域核心药品恩替卡韦由于未在集采扩面中中标，使其肝病业务收入同比下降31.7%。不过，受益于其重磅抗癌药安罗替尼快速放量，上半年收入超20亿元，使其总营业收入与2019年上半年基本持平。
四环医药——其收入大幅度下降，一方面，受卫生事件影响；另一方面，由于其核心品种（如脑苷肌肽注射液等）被移出医保目录，导致收入大幅度下滑。
翰森制药——其收入下滑，主要由于其核心产品欧兰宁（奥氮平片）、昕维（甲磺酸伊马替尼）、普诺安（安立生坦片）被纳入集采目录，降价幅度较大所致。
甘李药业——其收入增速较快，一方面，由于其胰岛素产品持续放量；另一方面，受卫生事件影响，国外客户备货增加，导致其胰岛素原料药及医疗器械订单增加所致。
对比完2020年半年报数据，我们再复盘一下近十个季度的增长情况：
图：季度收入增速（单位：%）
来源：塔坚研究
整体来看，2018年二季度-2019年中，各家公司的季度收入增速大多在20%-40%之间，整体差异不大。其中，恒瑞医药的季度收入增速较为稳定，且保持在较高水平。不过，从2019年下半年开始，受带量采购影响，加之2020年开始的卫生事件影响，各家公司的季度收入增速均有不同程度的下降。
需要注意的是，中国生物制药、复星医药、四环医药的季度收入增速持续下滑；贝达药业2020年一季度的收入增速较高。下面，我们主要来看这几家公司的情况：
中国生物制药——2018年其收入增速水平较高，主要受收购北京泰德并表影响。随后，其收入增速下滑，主要由于其原核心药品恩替卡韦被纳入带量采购目录后大幅度降价，而在近期的一次带量采购招标中，其并未中标所致。
复星医药——2018年前三季度，其收入增速较快，主要由于其2017年底收购了Gland Pharma并表所致。随后，其收入增速恢复至历史平均水平（10%-20%）。2020年一季度，其收入增速出现负增长，主要受卫生事件影响，导致其注射液产品销量下滑所致。
四环医药——其收入增速从2019年二季度开始持续下滑，主要由于其核心产品被剔出医保目录，导致销量下降。
贝达药业——其2020年一季度收入增速较快，主要由于下游经销商为了防止卫生事件对药品供应的影响，增加了备货量所致。
从CDK4/6对收入的影响程度上来看，嘉和生物＞贝达药业＞四环医药＞甘李药业＞翰森制药＞恒瑞医药＞中国生物制药＞复星医药。
02
对比完收入增速，我们来看回报情况。（由于嘉和生物尚无收入，因此我们暂不对其回报进行分析）
图：回报（单位：%）
来源：塔坚研究
对比来看，除复星医药、贝达药业、四环医药外，其余公司的回报均较高。
图：杜邦分析
来源：塔坚研究
恒瑞医药——其回报较高，主要由于其固定资产较少，固定资产周转率较高所致。
复星医药——其回报较低，一方面，由于其对外投资较多，导致其长期股权投资、其他非流动金融资产等较多，拉低了总资产周转率；另一方面，由于其产品数量繁多，且以低端仿制药为主，毛利率较低，导致其净利率相对较低。
贝达药业——其回报较低，主要由于其收入规模相对较小，研发费用率较高所致。此外，需要注意的是，其通过经销商销售药品，且对经销商的回款政策较为严格，应收账款周转率达到15-25次，而其余药企则采用直销，应收账款周转率仅在3-8次。若后续销售模式改变，将导致其总资产周转率大幅度下降，从而将拉低收益率。
中国生物制药——2018年，其回报较高，主要由于其收购北京泰德，导致其税前及经调整衍生金融工具之公允价值前之盈利较高。而2019年，大幅度下降，一方面，由于其固定资产不断增加，导致总资产周转率下降；另一方面，受权益乘数下降所致。
四环医药——其回报较低，主要由于其商誉和货币资金较多，从而拉低了总资产周转率。不过，需要注意的是，其2017-2018年净利率较高，一方面，由于其其他经营净收益较高；另一方面，由于销售费用较低，仅为8%左右（若实地调研，需询问为何销售费用率远低于同行业）。而2019年，由于计提了商誉和无形资产减值损失，导致亏损。
翰森制药——其回报较高，一方面，由于其固定资产较少，总资产周转率较高；另一方面，由于其权益乘数较高所致。
甘李药业——其回报较高，主要由于研发费用率、销售费用率相对较低，导致净利率较高所致。
除此之外，我们此前在HER2靶点的研究中（详见产业链报告库），曾经详细测算过嘉和生物的盈亏平衡点收入规模，此处不再赘述。我们直接引用当时的预测，其盈亏平衡点收入规模为14.25-23.35亿元。而其2022年的一致预测收入为6亿元，尚不能实现盈利。
图：嘉和生物盈亏平衡点收入预测（单位：%/亿元）
来源：塔坚研究
行业内公司的财务情况了解后，我们接着来看，CDK4/6靶点未来增长前景，到底如何？
03
CDK4/6抑制剂，主要用于治疗HR+/HER2-的乳腺癌。此前，我们研究过的HER2单抗（详见产业链报告库），主要用于治疗HER2+（含HR+和HR-）的乳腺癌。
从乳腺癌的分类上来看，HR+/HER2-占比66%（其中适用于CDK4/6在其中约占50%），也就是说，CDK4/6占整体乳腺癌的33%，而此前，我们研究过的HER2+，其实仅占全体乳腺癌的21%。
也就是说，理论上CDK4/6的市场规模，是HER2单抗的1.6倍左右，前景其实更好。
在CDK4/6抑制剂上市之前，这部分乳腺癌患者的治疗主要以内分泌疗法为主，效果较差，且特异性不强。
20世纪90年代初，CDK被发现为细胞生长和分裂的关键调节因子，此后，CDK信号通路被科学家广泛研究。
不过，由于CDK又细分为多种亚型，而起初的研究是对所有CDK都具有普遍性的抑制作用，无法单纯作用于某个特定的CDK。这样，就会导致其会抑制正常细胞的生长，因此，对于普通细胞具有很高的毒性。
因此，此后的研究就围绕着寻找特异性CDK抑制剂展开。
直至2001年，Peter Toogood和Dave Fry合成了特异性的CDK4/6抑制剂。随后，经过研究，发现CDK4/6抑制剂对乳腺癌中的HR+/HER2-患者的肿瘤细胞抑制活性较强。因此，各家药企对CDK4/6抑制剂的研发，主要针对HR+/HER2-乳腺癌适应症。
2015年，全球首款CDK4/6抑制剂——辉瑞的Palbociclib上市。2017年，诺华的Ribociclib和礼来的Abemaciclib也接连上市。
目前，CDK4/6抑制剂已经成为治疗HR+/HER2-乳腺癌患者的一线用药之一。
2020年，全球CDK4/6抑制剂销售额为69.92亿美元，年复合增速57.43%。其中，辉瑞的Palbociclib销售额为53.92亿美元，同比增长8.69%，占77.12%的份额；礼来的Abemaciclib销售额为9.13亿美元，同比增长57.41%，占13.06%的份额；诺华的Ribociclib销售额为6.87亿美元，同比增长43.13%，占9.83%的份额。
图：全球CDK4/6抑制剂市场规模
来源：医药魔方
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来源：叶檀股市
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