攻克“不可成药”的KRAS靶点，谁是“破局者”？

在靶向药物研发成为市场主流之下，涵盖PD-1/PD-L1、VEGF、TNF、HER2、EGFR、CD20等热门靶点的抗体药物，其中有不少靶点逐渐被攻克成药。

但除此以外，仍有不少靶点未被攻克，例如已经发现60多年的KRAS靶点，目前还没有同靶点抑制剂获批上市，因此也被称为“不可成药的靶点”。

不过，随着百济神州与跨国巨头安进（Amgen）公司合作研发的AMG 510（sotorasib）即将获批上市，KRAS靶点不可成药的历史逐渐被打破。与此同时，研发KRAS抑制剂的“后来者”也陆续传来利好消息，引发强烈关注。

一、KRAS靶点的作用机制

RAS是最早被发现的人类致癌基因，三分之一的癌症都有RAS基因发生突变。目前已知的RAS家族有HRAS、KRAS和NRAS“三兄弟”，分别定位于11、12、1号染色体。

自1982年麻省理工的RobertA. Weinberg团队发现了HRAS基因后，KRAS和NRAS也陆续被发现。在人类肿瘤中，KRAS突变是最为常见的，约占85%，NRAS和HRAS分别占12%和3%。

据公开信息显示，KRAS基因突变出现在约90%的胰腺癌中，36-40%的结肠癌中，27%的胆管癌中，17%的肺癌患者中（大多为非小细胞肺癌NSCLC）。

不同类型肿瘤KRAS突变比例 来源：Pubmed，国金证券研究所

KRAS是最常见的RAS突变类型，而KRAS基因突变又有不同的亚型，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括KRAS-G12C、KRAS-G12A、KRAS-G12D、KRAS-G12V和KRAS-G13等。其中，G12突变概率最高。

据公开信息显示，全球每年有10万多人患者新确诊为KRAS G12C突变癌症。同时，据国金证券预计，2019年我国KRAS突变患者约为30万人，其中G12C突变患者约为6万人。目前全球在研的小分子抑制剂也多是针对KRAS G12C突变型，例如AMG 510、MRTX849、LY3499446等。

之所以针对KRAS G12C突变型开发小分子抑制剂，主要是由于直接针对KRAS靶点开发小分子抑制剂的难度极高，这与KRAS靶点的作用机制有关。

KRAS靶点作用机制 来源：Pubmed，国金证券研究所

根据国金证券研报显示，K-Ras(Kirsten Rat Sarcoma Viral Proto-Oncogene；KRAS)属于小GTP酶家族，是一种GTP结合蛋白，可以激活酪氨酸激酶受体从而传递细胞信号。正常情况下，KRAS像一个开关，可以在两种状态下自由切换，分别与GDP/GTP结合，从而决定细胞信号通路是激活还是关闭。KRAS突变会使其更倾向于停留在GTP结合状态，从而不断激活下游靶点如RAF、MEK及ERK等，使得细胞不断增殖、分化、形成肿瘤。

理论上，设计小分子靶向占据GTP结合位点，就可以使KRAS稳定在失活构象。但是由于KRAS蛋白表面非常光滑，且仅有一个与GTP结合的位点，再加之其与GTP的亲和力非常强，细胞中GTP浓度非常高，使得直接靶向GTP结合位点的抑制剂极难发挥作用。

因此，目前全球在研的小分子抑制剂多是针对KRAS G12C突变型，既然有成药的可能性，那就预示着KRAS靶点的“不可成药”历史即将被改写。

二、“不可成药”的KRAS靶点将被攻克

尽管KRAS靶点成药难度大，但经过人类几十年的研发努力，相关靶向药物即将取得新的突破，KRAS靶点的“不可成药”历史将被彻底改写。

目前，全球已经有多款KRAS 靶点抑制剂在研发当中，包括安进/百济神州的AMG 510 、 Mirati Therapeutics Inc.研发的MRTX849、勃林格殷格翰公司研发的BI 1701963等，在研适应症包括结直肠癌、NSCLC、胰腺癌、晚期实体瘤等多种肿瘤。

其中，研发进度最快的是AMG 510，已经在美国申报NDA，预计不久将获批上市。除此以外，BI 1701963、MRTX849则分别处于临床I期、临床Ⅰ/Ⅱ期阶段。

全球临床阶段KRAS靶点在研药物 来源：Pubmed，公司招股书，FDA，国金证券研究所

1、安进：AMG 510（sotorasib），NDA阶段

AMG510是在2019年由安进和百济神州合作研发的一种小分子抑制剂，通过将KRAS-G12C锁定在不活跃的GDP结合状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS-G12C突变。

据安进公布的关于AMG 510Ⅱ期试验结果显示，使用AMG 510的患者客观缓解率可达37.1%，疾病控制率达80.6%，无进展生存期为6.8个月。

正常调控及KRAS突变调控（来源：Amgen官网）

2020年12月，美国FDA授予AMG 510突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。同时，安进向美国FDA提交AMG510的申请上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者此前至少接受过一种全身治疗。

2021年1月12日，国家药监局将AMG 510纳入突破性疗法。在国内拟开发适应症为治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2、Mirati公司：MRTX849，临床Ⅰ/Ⅱ期

MRTX849是Mirati Therapeutics公司研发的一款针对KRAS-G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，与KRAS-G12C不可逆共价结合，具有高度选择性。

在2019年10月举办的第31届国际分子靶标与癌症治疗大会上，Mirati公司公布了MRTX849-001的1/2期临床试验结果，在治疗携带KRAS-G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者时表现出可喜的安全性和抗癌活性。

3、勃林格殷格翰：BI 1701963，临床I期

正如前文所言，在众多KRAS突变类型中，除了KRAS-G12C基因突变能促进肿瘤生长以外，还有G12A、G12D、G12V和G13等。

勃林格殷格翰公司研发的BI 1701963是一款泛新型口服KRAS抑制剂，能通过与SOS1结合来抑制KRAS。该药通过将RAS绑定的GDP交换为GTP，SOS1能够帮助激活KRAS。对SOS1的选择性抑制是一种治疗概念，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。

根据临床前研究数据表明，泛KRAS抑制剂可以抑制多种G12和G13 KRAS基因突变型肿瘤的生长（最常受影响的蛋白质残基）。此外，这款化合物对存在KRAS基因突变的癌细胞系具有选择性。

目前，BI 1701963正处于临床I期试验。同时，勃林格殷格翰也已经启动ChinaKey项目，将中国全面纳入到各治疗领域的全球早期临床开发项目（I期试验和II期试验）当中。

三、多方案推进KRAS靶点成药

除了单药研究以外，KRAS靶点与SHP2抑制剂或者PD-1单抗等联合疗法、PROTAC降解成药等，都在多方案推进KRAS靶点成药。

一方面，由于KRAS靶点位于EGFR、SHP2等下游，RAF、MEK、ERK等上游，因此能与这些靶点联用，发挥协同治疗的优势。例如，KRAS靶点与EGFR TKI联用（厄洛替尼）、与SHP2抑制剂联用（TNO155）、与CDK4/6抑制剂联用（abemaciclib）等。

全球KRAS靶点药物联合疗法 来源：Pubmed，Clinicaltrials，国金证券研究所

以KRAS靶点与SHP2抑制剂联合治疗为例。之所以两者能进行联合治疗，主要是由于SHP2靶点位于EGFR等RTK下游，KRAS靶点上游。

比如，百济神州/安进研发的AGM 510与SHP2抑制剂RMC-4630联合治疗KRAS-G12C突变的晚期实体瘤、MRTX849与TNO155联合疗法、加科思公司自主研发的KRAS-G12C抑制剂JAB-21000与SHP2抑制剂联用等，都在研发当中。

目前，MRTX849与TNO155联合用于患有KRAS-G12C突变的晚期实体瘤患者治疗，处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。同时，由RevolutionMedicines公司研发的RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂，对SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如KRAS-G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等。细胞学研究显示，AMG 510与SHP2抑制剂联合治疗KRAS-G12C肿瘤有不错的协同作用，疗效优于其他组合。

另外，KRAS靶点PD-1单抗的联合疗法，也备受关注。

据公开信息显示，实验发现，AMG510完全消除动物体内肿瘤的疗效依赖于动物体内T细胞的存在，这意味着可进一步提高T细胞抗肿瘤活性的抗PD-1疗法可能与AMG510产生协同效应。PD1与510同用有抗癌机制互补，安进公司也将会启动AMG510联合PD1的临床试验。

另一方面，由于被称为“破解不可成药靶点神器”的PROTAC技术，能够降解缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的难以成药蛋白，也成功攻克了KRAS靶点的“不可成药”特性。

2020年4月10日，Arvinas公司创始人CREW及其团队开发了降解KRAS-G12C突变体的PROTAC分子LC-2，能快速降解不同纯合体和杂合体肿瘤细胞中的KRAS-G12C，也即将开启临床试验探索。

四、国内在研KRAS药物管线较少，百济、贝达进展可期

目前，国内在研的KRAS相关药物的企业相对较少，研发进度靠前的是百济神州的AMG 510、贝达药业的BPI-421286、加科思的等。国内KRAS靶点研发管线梳理

正如前文所言，百济神州与安进合作研发AMG 510目前已经处于上市审批阶段，预计很快将获批上市。

贝达药业研发的BPI-421286胶囊（一种新型强效、高选择性的共价不可逆KRAS-G12C口服小分子抑制剂），2021年4月6日获国家药监局批准临床，拟用于携带KRAS-G12C突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。

BPI-421286作用机理图，来源：贝达药业官网

根据临床前数据显示，BPI-421286体内外生物学活性一致，能有效抑制携带KRASG12C突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带KRASG12C突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。BPI-421286有望提供一种新的分子靶向治疗方法，使携带KRASG12C突变的肿瘤患者受益。

另外，加科思目前拥有JAB-21000、JAB-22000及JAB-23000三个KRAS抑制剂项目，分别用于抑制带有G12C、G12D及G12V突变的KRAS。这些药物将初步开发用于治疗胰腺癌、CRC及NSCLC。

加科思的临床阶段候选药物 来源：公司2020年财报

目前，JAB-21000的美国实验处于IND申请阶段，预计2021年第三季度进行首例患者入组，中国试验已经于2021年3月提交IND申请，预计2021年第四季度进行首例患者入组；JAB-22000处于先导化合物优化阶段，预计于2022年至2023年提交IND申请；JAB-23000处于苗头化合物至先导化合物阶段，预计于2023年至2024年提交IND申请。

五、结语

总体而言，由于KRAS突变的肿瘤患者仍然缺乏有效的治疗方案，存在巨大未被满足的临床需求，发展前景非常大。正因如此，随着KRAS靶点药物研发管线越来越多，曾被称为“不可成药”的KRAS靶点，如今也逐渐被攻克。

从研发进度看，百济神州与安进合作研发的AMG 510将成为首个KRAS“神药”，Mirati、勃林格殷格翰和强生等紧随其后。

国内方面，虽然在研的KRAS药物管线较少，但贝达药业的BPI-421286已经获批临床。同时，虽然加科思的研发进度较慢，但却是国内布局KRAS药物研发最多的企业。