死磕非天然氨基酸18年的Ambrx Biopharma为解决ADC DAR分布不均一的问题提供了强有力的解决方案。
1.公司简介
2.技术平台
3.拳头产品介绍
4.相关交易
5.总结
1公司简介
Ambrx Biopharma于2003年由Scripps 研究所全球著名的化学生物学先驱Peter G Schultz教授联合礼来前副总裁兼速效胰岛素发明者 Richard DiMarchi以及连续创业者Troy Wilson创立于洛杉矶，这是一家专注于开发新型工程化精准生物制剂（EPB）的临床阶段生物医药公司。其特有的遗传密码子扩展技术平台可以将人工合成的非天然氨基酸（non-natural amino acid, nnAA）整合到细胞内蛋白质的特定位点，从而克服天然氨基酸无法在特定位点偶联的局限性，该公司通过这种技术开发ADC、双抗、聚乙二醇化肽、新型细胞因子和免疫刺激抗体偶联物 (ISAC)等产品。公司的发展历程如下：
图1 Ambrx Biopharma发展历程（招股说明书，丰硕创投整理）
2技术平台
目前的偶联药物（如ADC、ISAC等）主要依赖的连接位点是赖氨酸或半胱氨酸这种天然氨基酸，受限于天然氨基酸本身的特性，在生物体内毒素（payload）与其偶联氨基酸之间的链接并不牢固，容易发生断裂，导致payload在到达肿瘤之前从抗体上分离，造成脱靶毒性。此外，每个抗体上通常有几十个这类氨基酸位点，传统方法无法控制把payload偶联到那个具体位点上，从而造成偶联反应的随机性，无法均匀地实现比率（DAR），有的抗体没有偶联payload，有的抗体则偶联不足或者过度，产出的偶联药物是包含有效产物，无效产物以及高度副作用产物的混合物。Ambrx Biopharma的非天然氨基酸定点偶联技术正是为了解决随机偶联技术所造成的产品批间不均一、稳定性差、潜在毒性等各种问题。
一、遗传密码子扩展和非天然氨基酸插入平台
Ambrx Biopharma可以将遗传密码子扩展并将nnAA定点插入到活细胞的蛋白质中，这个体系包括：
（1）人工合成的nnAA，相比与天然氨基酸特异性和稳定性更好
（2）正交 tRNA 合成酶：仅催化将nnAA加载到正交tRNA上，不识别天然氨基酸和tRNA
（3）正交 tRNA：仅识别正交 tRNA 合成酶和nnAA
（4）独特的密码子：扩展了编码天然氨基酸的三联体密码子，将预先所需插入nnAA位点的密码子突变为琥珀终止密码子
（5）蛋白质特定位点引入nnAA: DNA、正交tRNA和正交tRNA合成酶被转移到细胞的基因组中，DNA转录为目标位点基因mRNA，tRNA和正交tRNA合成酶的mRNA，后者进一步翻译为正交tRNA合成酶。在细胞培养基中引入的nnAA，被正交tRNA合成酶识别装载到正交tRNA上，正交tRNA将nnAA带到核糖体与20种天然氨基酸按照基因的mRNA的指令线性组装，当到达预先突变的琥珀终止密码子后被正交tRNA识别，然后将加载在正交tRNA上的nnAA整合到该位置，蛋白翻译过程不受影响继续进行。
图2 Ambrx Biopharma的遗传密码子扩展及非天然氨基酸插入平台示意图（招股说明书，丰硕创投整理）
二、蛋白表达系统
基于细菌的蛋白表达平台ReCODE：用于表达不需要翻译后修饰的分子量小的简单蛋白质
基于酵母和哺乳动物细胞的蛋白平台EuCODE：用于表达结构复杂、分子量大、需要翻译后修饰的蛋白质
三、特定位点偶联技术
在抗体中引入的nnAA成为payload可预测的偶联位点，大大提高了偶联药物的同质性和稳定性。例如使用天然氨基酸（赖氨酸或半胱氨酸）制备ADC药物平均DAR是4，利用Ambrx Biopharma公司的特定位点偶联技术制备ADC药物90% 以上实现了DAR为2，其余实现了DAR为1。
图3 传统ADC药物与Ambrx Biopharma制备的ADC药物DAR分布情况（招股说明书，丰硕创投整理）
图4 Ambrx Biopharma对外合作总结（Ambrx Biopharma招股说明书，丰硕创投整理）
从BD角度来看，Ambrx Biopharma扮演了一个技术输出的角色，公司在偶联药物开发领域的研发实力得到了包括BMS、礼来、Astellas、百济神州等这些知名药企的认可。
3 拳头产品（ARX788）介绍
Ambrx Biopharma基于自身的技术优势，主要的研发管线是针对肿瘤的ADC药物以及新型细胞因子、双抗等肿瘤免疫药物，其中ADC药物ARX788是Ambrx Biopharma推进最为快速的研发项目，在HER2阳性的乳腺癌、胃癌、实体瘤中取得了积极的临床数据。
图5 Ambrx Biopharma研发管线（招股说明书，丰硕创投整理）
ARX788的化学结构如下图，HER2单抗重链有对乙酰苯丙氨酸 (pAF)121和对应对乙酰苯丙氨酸 (pAF)114两个插入的nnAA，pAF上的酮官能团与微管蛋白抑制剂AS269的羟胺基团特异性结合形成肟键，从而产生均质的ADC，临床前研究显示：与传统半胱氨酸偶联产生的DAR为4.5的ADC相比，DAR为2的ARX788的抗肿瘤活性更高。
图6 ARX788的化学结构（Ambrx Biopharma招股说明书，丰硕创投整理）
图7 ARX788比传统ADC抗肿瘤活性更强（招股说明书，丰硕创投整理）
ARX788在中国进行的针对HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者的临床1期研究ACE-Breast-01，这些患者先前接受过多种治疗方法均失败，截止到2021年4月7日剂量爬坡数据如下：
图8 ARX788 ACE-Breast-01初步数据汇总（Ambrx Biopharma招股说明书，丰硕创投整理）
初步临床数据显示：ARX788在1.5 mg/kg组中已确认的ORR为66%（19/29）DCR为100%，在1.3mg/kg组中已确认的ORR 为50%（8/16）DCR为88%。瀑布图显示1.5 mg/kg Q3W组2名，1.3 mg/kg Q3W组1名患者病灶100%减少，表明ARX788具有快速、持久的治疗肿瘤的潜力。
图9 患者病灶的变化（招股说明书，丰硕创投整理）
ACE-Pan tumor-01是在美国和澳大利亚进行的一项ARX788针对 HER2 阳性的实体瘤（包括乳腺癌、胃癌/GEJ、非小细胞肺癌、卵巢癌、结直肠癌、胆道癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌和唾液腺癌）的1期剂量递增试验，截止到2021年4月8日剂量爬坡数据如下：
图10 ARX788 ACE-Pan Tumor-01剂量递增（1a 期）初步数据汇总（招股说明书，丰硕创投整理）
ARX788在1.5 mg/kg 组中已确认的ORR 为67%（2/3），DCR为100%，在 1.3 mg/kg 组ORR未获确认，但DCR为100%。
ACE-Gastric-01是在中国正在进行的ARX788 针对先前曲妥珠单抗的治疗失败的 HER2 阳性晚期胃癌/GEJ 患者的1 期剂量扩展试验，截至2021年4月7日剂量爬坡数据如下：
图11 ARX788 ACE-Gastric-01初步数据汇总（招股说明书，丰硕创投整理）
ARX788在1.5mg/kg组中已确认的ORR 为46%（6/13）DCR为46%，在1.3 mg/kg 组中已确认的ORR为43%（3/7）DCR为57%。尚未观察到剂量限制性毒性 (DLT)，也未达到最大耐受剂量(MTD)。
ARX788 总体耐受性良好，大多数不良事件为轻度（1 级）或中度（2 级）且总体可控。
图12 ARX788 在ACE-Breast-01、ACE-Pan Tumor-01和ACE-Gastric-01 1期临床试验中的安全性数据（招股说明书，丰硕创投整理）
ARX788针对HER2阳性乳腺癌患者的2期试验中国（ACE-Breast-02），全球（ACE-Breast-03），HER2 阳性胃癌/GEJ患者全球（ACE-Gastric-02）的2/3期试验正在开展。
4相关交易
盘点一下HER2 ADC相关的交易可以看出金额都不菲，武田更是以近8亿美元的价格引进Mersana Therapeutics还处于临床前阶段的靶向HER2的ADC药物XMT-1522，虽然后来因为临床试验的安全性问题武田终止了与其的合作，但这并未影响大家对HER2 ADC药物的热情。
图13 HER2 ADC药物交易情况（公开资料，丰硕创投整理）
ADC药物目前面临的最大问题之一在于制备的均一性，很少有公司公布其ADC药物的DAR分布区间，但Ambrx Biopharma自信地公布了利用其自有的技术制备的ADC药物90% 以上实现了 DAR 为2，剩余DAR为1，而且ARX788 的1期爬坡试验数据良好，总体耐受性也良好，针对大癌种胃癌、乳腺癌适应症已经开始进入2期临床试验，大家可以据此作为估值参考。
— 结语 —
对于ADC药物来说控制DAR的分布区间可以最大程度的平衡药效、人体耐受性和细胞毒性水平，这也成为ADC领域亟待解决的重要难题。Ambrx Biopharma利用非天然氨基酸来实现定点偶联而制备的ADC 药物90%以上实现了DAR为2，目前看起来很有希望解决ADC稳定性、安全性、成药性的问题。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
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