抗生素的研发速度远远跟不上细菌耐药性的发展速度”;我们可选用的治疗手段正在快速耗尽。
来源 | 邹全明教授在“2018新型疫苗论坛”中演讲
整理 | 预防君
抗生素耐药,很多病将无药可救
2017年2月27日,WHO首次发布12种致命耐药细菌清单,这份清单将 12 种细菌分为 3 个类别:危险、高和中等 (critical, high, medium),揭示我们迫切需要新的抗生素来治疗其针对的超级细菌。
急需新型抗生素的重点病原体清单
“critical”类别包括三类细菌:鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌和肠杆菌科细菌。这三类细菌已对多种抗生素产生了耐药性,并可引起一系列严重感染,包括肺炎、脑膜炎、菌血症、痢疾等。
“high”和“medium”类别的九个其它病原体会导致更常见的疾,这些疾病严重时也会致命。更为严重的是,它们对抗生素的耐药性日益增加。清单中,引起淋病的淋球菌和引起食物中毒的沙门氏菌等细菌,也因耐药问题,被归属于需要研发新型抗生素的细菌。
中国是抗生素生产大国,每年生产21万吨,出口3万吨,其余全部自销,人均消费138g,是美国的10倍。面对如此紧迫的形势,2016年,杭州G20峰会时,抗生素耐药问题被写入了《G20公报》。《公报》中表示,“抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定。我们确认有必要从体现二十国集团自身优势的角度,采取包容的方式应对抗生素耐药性问题,以实证方法预防和减少抗生素耐药性,同时推动研发新的和现有的抗生素。”
几种常见的超级细菌
金黄色葡萄球菌
已成为全球ICU病房、创伤等感染率最高的病原菌,列为耐药菌前列。2009年,《新英格兰医学》杂志报道,美国当年MRSA严重感染人数为9.4万人,致死病例为1.9万人,已超过艾滋病死亡数,耗资32~42亿美元。
鲍曼菌
2010年,我国临床分离的鲍曼菌对亚胺培南、美罗培南和头孢他定的耐药率分别达到60%、70%和72.4%。2010年9月,日本发生了鲍曼菌感染,致死率达19.6%(9/46)。
2012年,为遏制我国鲍曼不动杆菌耐药性和感染流行的快速增长,由《中华医学杂志》组织,邀请全国326位专家参与,历时7个月,召开了12场专题讨论会,得到了卫生部行业基金《临床多重耐药菌医院感染防控研究及应用》的支持,达成了《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》。
铜绿假单胞菌
2011年,耐药检测网显示,中国84所医院获得的临床分离细菌中,铜绿假单胞菌分离率为14.7%,占临床致病菌第二位。另外,铜绿假单胞菌呈广谱严重耐药发展,耐药率高达90%以上。
肺炎克雷博菌
CRKP:携带NDM-1基因的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌,被称为“抗生素杀手”和“超级细菌之王”,感染死亡率超过35%。2007年,美国CDC报道,肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯的耐药率比2001年的增长了8倍。
疫苗研发迫在眉睫
研发安全有效的超级细菌疫苗迫在眉睫。
目前,对于超级细菌疫苗的研发多集中在金黄色葡萄球菌上。国外,包括Merck、Pfizer、Novartis、GSK在内的国际巨头医药公司共计9个金葡菌疫苗开展了人体临床研究。但是效果差强人意。
通过分析得知,金葡菌疫苗尚未成功的主要原因有四点:
首先是疫苗组分问题。可用靶点太少,单一抗原保护力不足,如IsdB(V170);未筛选到最适保护性抗原或保护性抗原覆盖率过低:如CP5/CP8(Nabi);
其次是疫苗佐剂问题。很多疫苗并未使用佐剂,佐剂对于疫苗的有效性至关重要。Merck公司的IsdB(V710)未使用任何疫苗佐剂,III期临床试验结果显示,与安慰剂相比,疫苗的保护性无显著差异。
另外是免疫程序问题。很多在研的疫苗并未在合适的时机进行加强免疫。而V170仅在术前14-60天内免疫一针次,这远远不够。
最后是临床适应证问题。研发疫苗时,临床适应证考虑欠妥也是导致失败的一个很重要原因。V170临床适应证为心胸外科大手术,一方面失血量大,会导致血清抗体损失严重;另一方面大手术致人体处于高度应激状态,导致综合免疫力减弱;而CPS/CP8临床适应证为血液透析维持的晚期慢性肾病患者,一方面反复血液透析使血清抗体损失严重;另一方面此类人群基础免疫力低下。
未来可期
综合考虑,我们可以发现,多靶点、多组分是金葡菌疫苗成功的希望。金葡菌感染致病机制复杂,单一组分只能针对单一靶点,保护力十分有限,必须通过系统疫苗学技术体系,包括反向疫苗学技术、疫苗蛋白组学技术、高通量靶向技术等筛选出针对金葡菌生存代谢、粘附定植、毒素分泌、免疫逃逸、突变耐药的过关键靶点的抗原,通过“组合拳”和“鸡尾酒”的方式,才能研发出确实有效的金葡菌疫苗。
目前,国内仅有欧林生物的金葡菌疫苗进入临床试验,且效果显著。该疫苗是我国第一个完全自主研发的重组金葡菌疫苗,为国际上抗原种类最多的五价金葡菌疫苗,免疫攻毒的保护率大于85%。I期临床试验结果表明,安全性好,产生了高水平的特异性抗体与细胞免疫应答,预计将于2020年完成III期人体临床试验,并于2021年获得新药生产批件。超级细菌疫苗用于人体指日可待。
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