抗生素的研发速度远远跟不上细菌耐药性的发展速度”；我们可选用的治疗手段正在快速耗尽。
来源 | 邹全明教授在“2018新型疫苗论坛”中演讲
整理 | 预防君
抗生素耐药，很多病将无药可救
2017年2月27日，WHO首次发布12种致命耐药细菌清单，这份清单将 12 种细菌分为 3 个类别：危险、高和中等 （critical, high, medium），揭示我们迫切需要新的抗生素来治疗其针对的超级细菌。
急需新型抗生素的重点病原体清单
“critical”类别包括三类细菌：鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌和肠杆菌科细菌。这三类细菌已对多种抗生素产生了耐药性，并可引起一系列严重感染，包括肺炎、脑膜炎、菌血症、痢疾等。
“high”和“medium”类别的九个其它病原体会导致更常见的疾，这些疾病严重时也会致命。更为严重的是，它们对抗生素的耐药性日益增加。清单中，引起淋病的淋球菌和引起食物中毒的沙门氏菌等细菌，也因耐药问题，被归属于需要研发新型抗生素的细菌。
中国是抗生素生产大国，每年生产21万吨，出口3万吨，其余全部自销，人均消费138g，是美国的10倍。面对如此紧迫的形势，2016年，杭州G20峰会时，抗生素耐药问题被写入了《G20公报》。《公报》中表示，“抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定。我们确认有必要从体现二十国集团自身优势的角度，采取包容的方式应对抗生素耐药性问题，以实证方法预防和减少抗生素耐药性，同时推动研发新的和现有的抗生素。”
几种常见的超级细菌
金黄色葡萄球菌
已成为全球ICU病房、创伤等感染率最高的病原菌，列为耐药菌前列。2009年，《新英格兰医学》杂志报道，美国当年MRSA严重感染人数为9.4万人，致死病例为1.9万人，已超过艾滋病死亡数，耗资32～42亿美元。
鲍曼菌
2010年，我国临床分离的鲍曼菌对亚胺培南、美罗培南和头孢他定的耐药率分别达到60%、70%和72.4%。2010年9月，日本发生了鲍曼菌感染，致死率达19.6%（9/46）。
2012年，为遏制我国鲍曼不动杆菌耐药性和感染流行的快速增长，由《中华医学杂志》组织，邀请全国326位专家参与，历时7个月，召开了12场专题讨论会，得到了卫生部行业基金《临床多重耐药菌医院感染防控研究及应用》的支持，达成了《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》。
铜绿假单胞菌
2011年，耐药检测网显示，中国84所医院获得的临床分离细菌中，铜绿假单胞菌分离率为14.7%，占临床致病菌第二位。另外，铜绿假单胞菌呈广谱严重耐药发展，耐药率高达90%以上。
肺炎克雷博菌
CRKP：携带NDM-1基因的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌，被称为“抗生素杀手”和“超级细菌之王”，感染死亡率超过35%。2007年，美国CDC报道，肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯的耐药率比2001年的增长了8倍。
疫苗研发迫在眉睫
研发安全有效的超级细菌疫苗迫在眉睫。
目前，对于超级细菌疫苗的研发多集中在金黄色葡萄球菌上。国外，包括Merck、Pfizer、Novartis、GSK在内的国际巨头医药公司共计9个金葡菌疫苗开展了人体临床研究。但是效果差强人意。
通过分析得知，金葡菌疫苗尚未成功的主要原因有四点：
首先是疫苗组分问题。可用靶点太少，单一抗原保护力不足，如IsdB(V170)；未筛选到最适保护性抗原或保护性抗原覆盖率过低：如CP5/CP8（Nabi）；
其次是疫苗佐剂问题。很多疫苗并未使用佐剂，佐剂对于疫苗的有效性至关重要。Merck公司的IsdB（V710）未使用任何疫苗佐剂，III期临床试验结果显示，与安慰剂相比，疫苗的保护性无显著差异。
另外是免疫程序问题。很多在研的疫苗并未在合适的时机进行加强免疫。而V170仅在术前14-60天内免疫一针次，这远远不够。
最后是临床适应证问题。研发疫苗时，临床适应证考虑欠妥也是导致失败的一个很重要原因。V170临床适应证为心胸外科大手术，一方面失血量大，会导致血清抗体损失严重；另一方面大手术致人体处于高度应激状态，导致综合免疫力减弱；而CPS/CP8临床适应证为血液透析维持的晚期慢性肾病患者，一方面反复血液透析使血清抗体损失严重；另一方面此类人群基础免疫力低下。
未来可期
综合考虑，我们可以发现，多靶点、多组分是金葡菌疫苗成功的希望。金葡菌感染致病机制复杂，单一组分只能针对单一靶点，保护力十分有限，必须通过系统疫苗学技术体系，包括反向疫苗学技术、疫苗蛋白组学技术、高通量靶向技术等筛选出针对金葡菌生存代谢、粘附定植、毒素分泌、免疫逃逸、突变耐药的过关键靶点的抗原，通过“组合拳”和“鸡尾酒”的方式，才能研发出确实有效的金葡菌疫苗。
目前，国内仅有欧林生物的金葡菌疫苗进入临床试验，且效果显著。该疫苗是我国第一个完全自主研发的重组金葡菌疫苗，为国际上抗原种类最多的五价金葡菌疫苗，免疫攻毒的保护率大于85%。I期临床试验结果表明，安全性好，产生了高水平的特异性抗体与细胞免疫应答，预计将于2020年完成III期人体临床试验，并于2021年获得新药生产批件。超级细菌疫苗用于人体指日可待。
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