高端制剂——微晶/纳米晶药物

做新药要实现‘全球新’对绝大多数企业来说并不现实，中国药企国际竞争力的塑造，重点在高端制剂领域。新型高端制剂的研究开发，被很多业内专家视为中国医药产业创新发展和转型的必由之路，通过它的发展，可逐渐摆脱低端原料药物生产高消耗、高污染和低值出口的困境。高端制剂往往具有明显的临床优势、药物经济学价值。今天我们的主人公就是高端制剂其中一种——微晶/纳米晶药物。

概念

微晶，是指每颗晶粒只由几千个或几万个晶胞并置而成的晶体，微晶的表面大，表面吸附性能、表面活性等相当突出。微晶是尺度为微米量级的细小晶体。（ 1微米=1000纳米 ）纳米晶技术（Nanocrystal technology）是一种新颖的增加难溶性药物溶解度的药剂学技术，纳米晶体药物(Nanocrystaldrugs)是指将原料药直接微粉化处理至纳米级的药物颗粒，为无载体的亚微米胶体分散体系，粒子粒径一般为100~1000nm，仅含活性成分（ActivePharmaceuticalIngredients，APIs)）和稳定剂，稳定剂的作用是减少药物晶体的聚集，提高产品的稳定性；纳米晶体作为难溶性药物递送系统具有巨大的潜力。

微晶正如其名，其纳米晶体大约比标准药粉中的颗粒小十倍。抗精神分裂症药物棕榈酸帕利哌酮就是一种微晶药物。

原研情况

全球中批准上市的纳米晶制剂产品较少，不到十款。其中四款药物用于治疗精神分裂症，仅有两款丹曲林钠和美洛昔康分别用于治疗恶性高热和疼痛。在纳米注射剂产品领域，我国市场几乎空白。由于纳米晶注射剂市场较为空白，吸引国内众多企业布局，当前布局在该领域的企业有齐鲁制药、圣兆药业、湖南科伦等，主要集中在阿立哌唑和双羟萘酸奥氮平领域。

纳米晶药物上市情况

注射用双羟萘酸奥氮平的原研企业为美国礼来公司，根据原研公司2020年年报，该产品所有剂型2020年全球销售额达4.06亿美元。

帕利哌酮（Paliperidone）原研为美国强生，属于第二代抗精神病药，是利培酮的主要代谢产物。相比于利培酮，帕利哌酮起效较快、疗效更好、安全性高、患者依从性较好，对于精神分裂症阴性症状和阳性症状均有显著疗效。据药融云数据库显示，棕榈酸帕利哌酮（Paliperidone palmitate）全年销售额呈逐年稳定增长状态，2020年销售额达36.5亿美元。

棕榈酸帕利哌酮全球销售额

国内在研情况

圣兆药业

圣兆药业立足长效缓释制剂和靶向制剂两大创新制剂领域，专注于以微球、微晶、脂质体和缓释植入剂为核心的高端复杂注射剂的开发及产业化，并组建了两大先进剂型药物研究平台：一是长效缓释制剂研究中心，主要进行长效缓释微球制剂技术、非微球类长效缓释制剂技术（纳米或微米级难溶性药物长效缓释技术）的开发，二是靶向制剂研究中心，主要进行脂质体技术、脂微球技术、纳米粒技术的开发。其精神分裂症的微晶药物注射用双羟萘酸奥氮平（1月制剂）已经获得临床批件。

来源：圣药药业

截至目前，国内尚未有其它企业开展针对注射用双羟萘酸奥氮平的临床试验，亦未有企业在国内获得生产批件或通过一致性评价；公司成为国内首个启动注射用双羟萘酸奥氮平临床试验的企业。

齐鲁制药

齐鲁制药已逐步建立了国内外领先的新型微晶药物研发及产业化技术平台，力求突破技术壁垒、筑起工艺制备高墙。近日，齐鲁制药长效微晶药物研发取得突破，第二代非典型性长效抗精神分裂症药物棕榈酸帕利哌酮注射液上市申请获得国家药监局药品审评中心受理，标志着齐鲁制药成为该产品的国内首家申报企业。

齐鲁制药部分高端制剂研发进度一览

来源：药春秋

科伦药业

科伦药物研究院是四川科伦药业股份有限公司的控股子公司,始建于1998年,专注于品牌仿制药和改良创新药的研发、销售与生产,与科伦药业共建国家级企业技术中心、国家地方联合工程实验室等多个国家和省市创新平台,联合湖南科伦制药建设了白蛋白纳米粒、脂质体、微晶等高端制剂工程化和产业化基地。微晶药物：棕榈酸帕利哌酮注射液获批临床、阿立哌唑微晶进入临床Ⅰ期研究。

绿叶制药

新制剂是绿叶制药目前最重要的研发战略方向之一，尤其高难度新制剂和长效微晶制剂。目前绿叶制药已在微球、脂质体、透皮释药等先进药物递送技术领域达到国际先进水平，并在创新化合物和抗体、细胞、基因治疗以及智能制剂等领域进行了积极布局和开发。

来源：绿叶官网

绿叶制药集团自主研发的创新制剂 -- 棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（LY03010）在美国开展的关键性临床试验已于去年1月完成首例患者入组给药。

丽珠

丽珠针对阿立哌唑布局了 1 个月和 2 个月不同的剂型,目前处于临床前研究阶段，其中 2个月的属于2类创新药，通过微晶剂型来提高产品的有效性和依从性。阿立哌唑是个超10亿品种

总结

国内微晶/纳米晶药物布局企业较少，随着今年齐鲁制药的第二代非典型性长效抗精神分裂症药物棕榈酸帕利哌酮注射液上市申请获得国家药监局药品审评中心受理，国内企业在纳米晶领域实现了突破。纳米晶注射剂领域仍旧严重依赖进口，国产替代空间巨大。