前言
近日，阿泰克宣布完成Pre-A轮融资，本轮融资由红杉中国领投。资金将用于持续推进基于ATTEC技术的新一代蛋白降解剂药物的研发工作，包括升级药物靶点筛选系统，扩充研发专业团队，推进药物小分子的结构设计、改造、验证等。
蛋白降解为“不可成药靶点”带来曙光
在攻克“不可成药靶点”难题上，蛋白降解技术格外受看好。诱导蛋白降解的小分子药物研发技术开启了“事件驱动”模式的蛋白降解新纪元。与“占用驱动”模式相比，“事件驱动”模式不再专注于占用活性中心，而是驱动靶蛋白降解，在“不可成药靶点”的药物开发上具有无可比拟的优势。
目前，蛋白降解技术已成小分子药物新宠，全球有多家企业以自主研究或商业合作方式布局蛋白降解，资本热度高涨。2020年，海外三家蛋白降解剂公司Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics已成功上市。
在临床研究进展上，根据蛋壳研究院的统计，截至2022年5月，全球完成临床概念验证，处于临床前阶段的蛋白降解剂项目达百余项，进入临床试验的有31项，主要应用在抗肿瘤领域，已有管线处于Ⅱ期临床试验。中国蛋白降解研发起步较晚，但发展迅猛。2022年1 月30日发布的《“十四五”医药工业发展规划》，将包括 PROTAC 靶向蛋白降解技术在内的前沿核心技术和药物列为重点发展对象。
国内有20-30家企业在布局蛋白降解剂，多数围绕 PROTAC技术进行布局。阿泰克是少数聚焦ATTEC技术的蛋白降解剂企业，其ATTEC小分子胶水筛选技术，能高通量、高效率、低成本完成靶点筛选。可以相信，蛋白降解剂是继核酸药物、基因治疗之后，小分子药物最新前沿突破，将开启小分子药物的下一个黄金时代的钥匙。
资本布局
另外，2022年2月23日，Plexium公司宣布完成1.02亿美元的融资，以开发新一代靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）疗法。此次获得的资金将使Plexium能够加速推进其研发项目进入临床，包括一种选择性降解IKZF2转录因子的分子胶，以及针对CDK2、SMARCA2和其它未公开高价值靶标的选择性蛋白降解剂。此外，这笔资金还将用于推进Plexium的TPD技术平台。该平台由专有的基于细胞的高通量筛选技术驱动，用于发现多个治疗领域的新疗法，包括肿瘤学和其他疾病。
05月05日Amphista Therapeutics宣布，分别与百时美施贵宝（BMS）和德国默克（Merck KGaA）达成研发合作，基于其独有的蛋白降解剂发现平台，开发新一代蛋白降解疗法。该公司于去年完成5300万美元的B轮融资，投资者包括诺华风投基金和礼来公司。靶向蛋白降解是近年来新兴的药物开发领域，Amphista连续获得多家大型药企的青睐，它的技术平台有何不同之处？在与德国默克的合作中，两家公司将针对肿瘤学和免疫学领域的3个靶点开发小分子蛋白降解剂。Amphista可总计获得10亿美元的前期和里程碑付款。在与百时美施贵宝的合作中，双方将合作发现和开发小分子蛋白降解剂，Amphista获得3000万美元前期付款，并有资格获得12.5亿美元里程碑付款。
靶向蛋白降解疗法通常利用细胞内的固有蛋白降解机制，引导特定靶点蛋白的降解。以PROTAC为代表的蛋白降解剂通常为双功能分子，它们的一端可以与靶点蛋白结合，另一端与泛素E3连接酶结合，促使E3连接酶给靶点蛋白加上泛素修饰，导致靶点蛋白的降解。多款PROTAC分子已经在临床试验中表现出可喜的活性。
除了上述新锐企业外，一些全球性药企也加入了蛋白降解疗法的开发中。诺华（Novartis）已经成功使用分子间胶技术降解超过70种靶点蛋白，在研发管线中有10个研发项目，其中一款蛋白降解疗法已经进入临床开发阶段。赛诺菲(Sanofi)开发的SERD（’859）是一款特异性雌激素受体（ER）靶向蛋白降解剂，拟治疗HR阳性乳腺癌患者, 该候选药已获得FDA授予的快速通道资格。
此外，还有一些全球性药企选择与其它公司合作，来布局这一领域。前述几家专注蛋白降解疗法领域的公司，Kymera、Nurix、Arvinas等等都受到了不同全球性药企的青睐。根据公开信息，罗氏、葛兰素史克(GSK)、默沙东、辉瑞（Pfizer）、拜耳（Bayer）等均已与这些公司达成合作，利用它们的专有技术平台，开发针对不同适应症的创新蛋白降解药物。
展望
不过，作为一种新型的技术，蛋白降解疗法的开发过程中还是存在很多挑战。比如一些公司所采用的PROTAC技术，就面临合成路线复杂、步数较多的困难。研究人员也在开发应对这一难关的方法。例如药明康德已经针对PROTAC分子搭建了一个较完善的一体化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体，可以帮助企业找到更多具有良好药效的PROTAC分子。
最后，希望在科学家、企业、资本等的多方努力下，蛋白降解疗法可以得到快速的发展和进步，攻克“不可成药”靶点的难关，让患者拥有更多的选择！
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