国产首款！瑞博生物siRNA疗法获批临床

9月19日，CDE网站显示，瑞博生物自研的小干扰RNA疗法（siRNA）RBD7022注射液获批临床，适应症为以低密度脂蛋白胆固醇升高为特征的原发性（家族性和非家族性）高胆固醇血症或混合型高脂血症。这也是第一款由国内药企自主研发的针对ASGPR和PCSK9的siRNA疗法获批临床。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是心血管疾病的主要危险因素。尽管他汀类药物单药治疗或联用其他降脂药物可以有效降低患者的LDL-C水平，但仍然不能满足许多高危患者的治疗需求。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一种丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏产生。LDL-C与细胞膜表面的LDL受体结合后形成复合物被内吞，随后复合物发生分离，LDL-C在溶酶体内被降解，LDL受体则返回膜上继续捕获LDL-C。而PCSK9会干扰这一过程，使LDL受体一起被降解，导致LDL受体无法参与循环。

PCSK9及PCSK9单抗的作用机制（来源：Nature Reviews. Drug Discovey）

去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种在肝细胞表面高表达的肝特异性溶酶体靶向受体，介导细胞外蛋白进入肝细胞并被溶酶体降解这一过程。可以特异性且高效识别含有非还原半乳糖或者N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）为末端的糖蛋白或分子。

RBD7022是一款GalNAc缀合的siRNA药物，可高效富集到肝组织，与肝细胞表面的ASGPR特异性结合，并通过抑制PCSK9表达，减少LDL受体在溶酶体中的降解，增加肝细胞表面LDL受体数量，从而实现降低血液中LDL-C水平的目标。

截至目前，全球范围内仅1款针对ASGPR和PCSK9的RNAi疗法获批上市，即诺华/阿里拉姆合作开发的inclisiran，而RBD7022是全球第2款获批临床的同类产品。

inclisiran是一款偶联了3分子GalNAc的针对PCSK9的合成siRNA，GalNAc可与肝细胞表明高表达的ASGPR结合，从而引导inclisiran被肝细胞特异性摄取。它于2021年12月获FDA批准上市，适应症为杂合子型家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化。此外，诺华正在中国开展inclisira针对高胆固醇血症和动脉粥样硬化的III期临床。

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