9月21日，辉瑞公布了口服小分子GLP-1受体激动剂danuglipron（PF -06882961，每日口服2次）和PF-07081532（每日口服1次）的最新研究数据。这2款GLP-1受体激动剂临床结果积极，与安慰剂相比降糖减重效果显著。
目前，全球仅有1款口服GLP-1R激动剂（司美格鲁肽片）上市。辉瑞表示，danuglipron和PF-07081532有潜力成为best-in-class新药。
Danuglipron，每日口服2次
本次公布的最新研究是一项随机、安慰剂对照、平行分组的IIb期临床，旨在评估不同剂量danuglipron在2型糖尿病成人患者中的疗效、安全性、耐受性和药效学作用，为期16周。试验共有411名受试者完成随机分配和给药，其中316名受试者完成双盲治疗。
结果显示，主要终点方面，在治疗16周后，与安慰剂相比，所有danuglipron剂量组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低（all P<0.0001，除2.5 mg BID P<0.01）。
次要终点方面，在治疗16周后，与安慰剂相比，所有danuglipron剂量组空腹血糖（FPG）水平明显降低，80mg BID和120mg BID组患者的减重效果显著，其中最高剂量组平均减重近10斤。
此外，辉瑞还公布了danuglipron针对曾接受过二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的IIa期临床数据。结果显示，治疗12周后，danuglipron组在血糖降低和减重方面均显著优于安慰剂组。
PF -07081532，每日口服一次
本次公布的最新研究是一项针对2型糖尿病和肥胖症患者的Ib期临床，为期4-6周，每日口服一次。结果显示，接受PF-07081532治疗后，2型糖尿病患者平均每日血糖（MDG）水平显著降低，空腹血糖（FPG）水平也显著下降。治疗4周，FPG平均降低79 mg/dL，治疗6周平均降低102mg/dL。
此外，PF-07081532剂量依赖性降低2型糖尿病和肥胖患者的体重。在治疗4-6周后，最高剂量组患者平均减重约10斤。
GLP-1R现有竞争格局
据统计，目前全球范围内2型糖尿病患者约有6.5亿，肥胖症患者约有5.37亿。而到2030年，全球肥胖症患者将达到11.2亿，2型糖尿病患者将达到6.43亿，市场前景广阔。
全球共有8款GLP-1R激动剂类降糖药（不含复方制剂）上市，分别是Byetta（艾塞那肽）、Victoza（利拉鲁肽）、Lyxumia(利司那肽)、Tanzeum(阿必鲁肽)、Trulicity(度拉糖肽)、谊生泰（贝那鲁肽）、司美格鲁肽（Ozempic，Rybelsus）、孚来美(洛塞那肽)。其中谊生泰和孚来美是2款国产GLP-1R激动剂，分别由仁会生物和豪森制药生产，仅有Rybelsus是口服制剂。遗憾的是，因为市场表现不好，阿必鲁肽已于2017年退市。
值得注意的是，今年5月，礼来GIPR/GLP-1R激动剂Mounjaro （替西帕肽）注射剂在美国获批上市，用于治疗2型糖尿病。它在跟司美格鲁肽“头对头”PK的III期试验中降糖减重效果更优，有望改变现有的降糖药竞争格局，此外已于今年9月在中国申报上市。
针对肥胖适应症，Saxenda（利拉鲁肽）是第一个获FDA批准的GLP-1R激动剂。2021年6月，Wegovy（司美格鲁肽）获FDA批准用于至少患有一种体重相关疾病（高血压或T2D等）的超重成年人或肥胖症患者。这两款减肥药物在2021年给诺和诺德带来了84亿丹麦克朗（13.35亿美元）的收入，同比增长50%。据悉，司美格鲁肽治疗肥胖的中国III期临床也已完成，有望尽快惠及中国患者。（见：减肥适应症！司美格鲁肽完成中国III期临床，即将在华申报上市）
替西帕肽虽还未上市，但潜力巨大。2022年4月，礼来宣布，替西帕肽治疗肥胖患者的III期SURMOUNT-1研究成功。与安慰剂相比，替西帕肽 (5 mg, 10 mg, 15 mg) 治疗组患者第72周时的减重效果均显著优于安慰剂对照组，平均减重最高达到22.5% (24kg)，而且15mg高剂量组有63%的患者减重达到20%以上。（见：礼来tirzepatide首个减肥III期研究成功：72周减重最高达24kg）
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