近年来，单抗、双抗、ADC等大分子生物药可谓风头正盛。
但是，随着以PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解技术的出现，不仅使得小分子药物再次掀起了研发热潮，也吸引了众多顶流资本入局。
例如，作为新一代蛋白降解剂药物研发商的阿泰克生物，就于2022年7月获得了由红杉中国领投的Pre-A轮融资。
虽然阿泰克生物聚焦的是基于ATTEC（蛋白降解技术路径之一）研发新一代蛋白降解剂药物，而不是热门的PROTAC或分子胶技术路径，但也有望凭借新兴技术在蛋白降解领域打造出差异化优势。
此外，随着众多药企抢滩布局PROTAC、ATTEC赛道，使得蛋白降解技术正在引领小分子药物走向下一个黄金时代。
一、蛋白降解技术成研发热门，阿泰克生物获红杉中国投资
阿泰克生物成立于2019年，是一家聚焦全球首创的新一代蛋白降解药物研发的公司，聚焦全新自噬-溶酶体靶向降解的小分子胶水新药，致力于为“无法靶向”的致病蛋白或“不可成药”的靶点提供全新治疗方案。
阿泰克生物是少数聚焦ATTEC技术的蛋白降解剂企业，其ATTEC小分子胶水筛选技术，能高通量、高效率、低成本完成靶点筛选。
根据阿泰克生物表示，Pre-A轮融资获得的资金，将用于持续推进基于ATTEC技术的新一代蛋白降解剂药物的研发工作，包括升级药物靶点筛选系统，扩充研发专业团队，推进药物小分子的结构设计、改造、验证等。
由此可见，阿泰克生物聚焦的ATTEC技术可用于解决“无法靶向”的致病蛋白或“不可成药”的靶点的问题。
阿泰克生物的融资历程和企业股东 来源：天眼查
实际上，ATTEC与PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）、分子胶一样，都属于蛋白降解技术，而蛋白降解技术是攻克“不可成药靶点”难题，以及大量未满足的临床需求的研发大热门。
众所周知，治疗癌症的靶向药物，是针对特定靶点开发的针对抑制剂。但是，在传统的小分子抑制剂开发过程中，人们往往发现与疾病相关的目标蛋白质不可成药。
这意味着，决定靶向治疗能否发挥更大价值的因素，就在于能否攻克更多的靶点。
尤其是，药企若想构造差异化优势，势必要解决无法“不可成药靶点”的问题。这就是为何，能够解决这一问题的以PROTAC赛道为代表的蛋白降解技术，会成为热门赛道的原因。
相比传统的小分子药物和基因靶向药物（比如siRNA、ASO、shRNA和基于CRISPR的基因编辑），新一代全小分子PROTAC不仅保持了小分子药物的低生产成本、高生物利用度等优势，还能够靶向传统小分子药物“不可成药”的靶点。
正是基于PROTAC技术独特的作用机制和治疗优势，使其成为了药企竞相追逐的热门赛道。
例如，除了Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等新兴特iotech公司都专注于PROTAC技术以外，默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等跨国制药巨头也纷纷布局这一领域。
不过，虽然阿泰克生物聚焦的ATTEC技术，与PROTAC、分子胶一样都属于蛋白降解技术行列，但在降解途径、降解系统等方面却有所差异。
二、ATTEC技术具备独特优势，但商业化推进较慢
那么，相较于PROTAC、分子胶等蛋白降解技术，ATTEC技术有什么特别之处？
真核细胞中，有两大系统负责蛋白质和细胞器降解，分别是泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统，而细胞内蛋白降解就是通过这两个系统实现对致病蛋白的高效精准降解。
根据这大系统，可以细分出两种不同的降解途径：
第一种降解途径为蛋白酶体，降解系统为泛素-蛋白酶体，技术路径包括PROTAC、分子胶、双机制降糖剂、PROTAC延展（SARD等）；
第二种降解途径为溶酶体，包括两种降解系统：一是内吞-溶酶体降解系统，技术路径包括LYTAC、双特异性合剂嵌合体、AbTAC、GlueTAC；二是自噬-溶酶体降解系统，技术路径，包括AUTAC、ATTEC、AUTOTAC、基于CMA的降解剂。
整体来看，由于分子胶和PROTAC是发展最快的蛋白降解技术，目前商业化情况较好，已有部分管线处于临床Ⅱ期或已有获批上市药物；阿泰克生物聚焦的ATTEC技术属于溶酶体降解途径，降解系统为自噬-溶酶体，目前商业化较慢，尚处于临床前阶段。
从作用机制来看，ATTEC是通过更直接的策略利用溶酶体途径来降解靶蛋白，其可同时与POI和LC3（自噬小体形成的关键蛋白）相互作用，使靶蛋白进入吞噬泡，最终与溶酶体融合并降解。
对比而言，ATTEC蛋白降解技术的优势在于：ATTEC技术筛选出的小分子化合物分子量小，成药性较好，具有较好的血脑屏障通透性，中枢神经系统疾病的治疗中具有较大潜力。一项概念验证研究高通量筛选出可靶向mHTT（导致亨廷顿病的关键蛋白）的ATTEC分子，该分子可显著降低亨廷顿患者来源的细胞中mHTT水平。
另外，ATTEC技术基于各种细胞类型都具有的自噬功能，不会受限于某一E3连接酶，可应用于更加广泛的靶蛋白降解；ATTEC技术筛选的潜在药物除了降解可溶性小蛋白，还能降解蛋白聚集体、破损细胞器、脂滴、核酸、外来病原体等致病物质，可应用的疾病种类更多。
不过，ATTEC蛋白降解技术也存在一些局限性。例如，作用机制的关键信息尚阐明；依赖K63泛素化；对选择性自噬途径可能产生影响。
从商业化情况看，由于ATTEC技术在蛋白降解领域中的推进相对较慢，目前成熟度和商业进度十分有限，仍处于临床前阶段。其中，阿泰克生物是国内少数聚焦ATTEC技术的蛋白降解剂企业。
阿泰克科学创始人丁滪教授开发了ATTEC技术，并通过ATTEC技术选择性降低变异亨廷顿蛋白，采用的小分子胶水技术筛选小分子化合物分子量比PROTAC分子的分子量更小（PROTAC分子量高，限制了其细胞通透性和成药性），后期优化的潜能较大。
据介绍，目前阿泰克已经建立了高度专业的产业化团队，包括高通量筛选、药物设计和药理三个部门，公司管线稳步推进中，第一批次产品管线共四个项目，均针对临床需求高的难成药靶点。
三、海创药业、海思科、开拓、百济…激战PROTAC赛道
相较之下，PROTAC技术领域的商业化情况更好，目前已可用于约50种蛋白质的靶向降解，其中大部分是经过临床验证的药物靶点，因此在研管线也较多，但大多处于临床早期阶段。
根据医药魔方数据显示，截至2022年7月，全球范围内共17款药物进入临床，173款药物处于临床前阶段；中国仅有3款药物进入I期临床，3款药物正处于申报临床阶段。
从研发进度来看，美国Arvinas公司研发的ARV-110（靶点AR、适应症为前列腺癌）、ARV-471（靶点ER、适应症为乳腺癌）都已处于临床Ⅱ期阶段；C4公司研发的CFT7455（靶点IKZF1/3，适应症为淋巴瘤）处于临床Ⅰ/Ⅱ期。
国内方面，已有超过20家企业布局PROTAC领域，包括恒瑞医药、丽珠集团、海思科、亚盛医药、开拓药业、诺程健华等。
其中，海思科、开拓药业、百济神州、冰洲石、海创药业等均有PROTAC药物管线进入临床阶段，靶向的都是AR、BTK、ER等经过临床验证的药物靶点。
海创药业研发的HP518，是一种降解AR的治疗前列腺癌的口服PROTAC药物，用于治疗标准治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），已于2021年10月获准在澳大利亚开展临床I期试验，并于2022年1月实现首例患者入组，目前正在按计划顺利推进剂量爬坡试验。国外同靶点、同作用机制品种最快的正处于临床II期，公司也正在开展HP518美国IND申报工作。
据财报显示，HP518能同时降解野生型AR和点突变型AR，目前研究数据表明其具有以下优势：稳定性好；具有良好的口服生物利用度；降解AR活性高，DC50达到pmol级；具有解决晚期前列腺癌症患者因AR突变导致耐药性的潜力；同时由于PROTAC的药物作用机制为通过AR降解完全消除AR功能，对AR的抑制作用更强，因而HP518在抗雄治疗方面预期具有更好的疗效，具有用于治疗早期阶段前列腺癌（mHSPC，nmCRPC，mCRPC等）的潜力。
海思科自主研发的PROTAC技术平台，是基于结构设计嵌合体双功能小分子化合物，以诱导蛋白质泛素化降解，从而靶向传统的不可成药靶点并有效克服传统小分子抑制剂耐药问题，以开发针对肿瘤和自身免疫性疾病的First-in-class、高选择性且口服有效的蛋白降解类药物为目的。
目前，海思科已建立成熟的PROTAC平台团队，涉及化学合成，新药评价，制剂开发及质量研究等，共计85人，其中博士13人，硕士及以上学历占比超过60%；至今已布局超过20个早期项目，已提交专利30余项，进展最快的抗肿瘤BTK-PROTAC项目HSK29116已在美国开展I期临床，用于治疗难治复发B细胞淋巴瘤。
开拓药业研发的AR-PROTAC化合物GT20029，分别于2022年2月、8月在美国、中国完成I期临床试验治疗AGA及痤疮的首例受试者入组及给药，预计将于今年第四季度完成锁库并进行数据分析。
百济神州研发的BGB-16673，是一种靶向BTK的在研嵌合式降解激活化合物或CDAC，用于单药治疗B细胞恶性肿瘤，目前已处于I期临床。
四、结语
总结来看，虽然PROTAC已成为研发大热门，但研发尚处于早期阶段，蛋白降解领域目前尚处于蓝海。
但是，由于拥有独特治疗优势以及极具差异化创新特点的蛋白降解赛道，不仅吸引红杉中国等顶流投资机构的入局，还有跨国制药巨头以及国内诸多上市药企纷纷抢滩进场，未来前景可期。
参考资料：
1.《新一代蛋白降解剂公司阿泰克完成Pre-A轮融资，红杉中国领投》，焦艳丽，动脉网
2.《医药生物行业深度报告：PROTAC靶向蛋白降解技术解读，凡是过往皆为序章》，东方证券
3.《医药行业创新药系列研究：PROTAC蓄势待发，蛋白降解百花齐放》，华创证券
4.各公司财报、公告、官网
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