华兰疫苗即将加入战局，破伤风疫苗“三国争霸”时代开启？

我们熟知的“破伤风”，是一种常和创伤相关联的特异性感染，病死率高，属于极为严重的潜在致命性疾病。

由于在中国古代战争中经常出现箭伤、刀伤，加之医疗卫生条件简陋，更易受到破伤风梭菌的污染，由此“破伤风”就成为了古战场上的大杀器。

现如今，经过1800多年的发展后，不仅刀光剑影的冷兵器时代早已远去，而且医疗卫生技术发达，已经研发出能预防破伤风的破伤风疫苗。

一、破伤风病死率高，疫苗接种是最有效预防手段

实际上，“破伤风”之名最早见于北宋医学家王怀隐编写的《太平圣惠方》，“……致身体强直，口噤不开，筋脉拘挛，四肢颤掉，骨髓疼痛，面目喎斜……此皆损伤之处，中于风邪，故名破伤风。”既命名了“破伤风”，也对疾病症状做了详细的概念性解释。

如今，经过现代医学研究发现，破伤风是由破伤风梭状芽孢杆菌引起的细菌性感染疾病。破伤风梭菌广泛存在于土壤、灰尘、便等自然环境中，只要出现创伤，无论伤口类型、大小如何，都可能受到破伤风梭状芽孢杆菌的污染。

一旦受到破伤风梭菌的感染，其产生的外毒素可引发全身骨骼肌持续强直性收缩和阵发性痉挛，重症患者可发生喉痉挛、窒息、肺部感染和器官功能衰竭。

在无医疗干预的情况下，重症患者病死率接近100%，即使经过积极的综合治疗，全球范围病死率仍高达30%～50%，是一种极为严重的潜在致命性疾病。

根据刘斯的《<外伤后破伤风预防指南>解读》，我国目前非新生儿破伤风的发病率居高不下，保守估算可高达1/10万，约是发达国家的100倍。全球每年破伤风发病数量约为100万，死亡人数在30-50万。

从治疗方法看，破伤风的预防主要依赖于抗体，通过主动免疫（疫苗）和被动免疫（特异性免疫球蛋白或抗毒素）实现。虽然两种方法都是通过获得抗体中和破伤风外毒素实现，但治疗效果有所差异。

其中，主动免疫的方式为接种破伤风疫苗单苗/联苗，主要为含破伤风类毒素疫苗（TTCV），包括吸附破伤风疫苗、吸附白喉破伤风联合疫苗和吸附无细胞百白破疫苗等，虽然起效相对较慢，但可诱发产生长效的免疫屏障（全程免疫后三年内外伤无需再次注射），而且过敏性低、安全性高，保护时长达5-10年甚至超过10年。

被动免疫是人体在受伤后，通过往体内注入外源性抗体，如破伤风抗毒素（TAT）、破伤风人免疫球蛋白（HTIG）、马破伤风免疫球蛋白（F(ab')2），虽然见效快、售价低，但无法消灭破伤风梭菌且保护时长较短（10-28天）。例如，赛伦生物就拥有国内独家生产的马破伤风免疫球蛋白。

可见，仅接种被动免疫制剂仍有可能感染破伤风，治标不治本。相反，破伤风疫苗是一种经过脱毒处理的类毒素，可诱导产生保护性的抗体，疗效更显著，成为最安全、最有效的预防手段。

此前，我国非新生儿破伤风预防主要依靠被动免疫制剂。直到2019年，国家卫健委颁布《非新生儿破伤风治疗规范（2019年版）》（下简称《规范》），明确要求非新生儿破伤风预防以疫苗为主，被动制剂为辅，改变了破伤风预防的市场结构。

《规范》指出：在中国，破伤风的主动免疫更多的是针对儿童，百白破疫苗、百破疫苗的接种均纳入儿童免疫程序，但缺乏针对成人的主动免疫。对于所有未完成全程免疫的人群，在出现伤口后，无论是否需要被动免疫制剂，都需要完成TTCV的全程免疫；对于全程免疫超过5年的人群，建议接种加强针而无需注射被动免疫制剂。

二、潜力十足的高景气赛道，欧林生物占市场主导

如前文所述，接种疫苗是预防破伤风最安全、最有效的手段。

目前，我国的含破伤风类毒素疫苗（TTCV）主要包括5个品种，除了吸附破伤风疫苗以外，其他四类TTCV疫苗均为联合疫苗，且主要针对新生儿，其中成都所、武汉所（武汉生物）以及玉溪沃森生产吸附无细胞百白破联合疫苗和吸附白喉破伤风联合疫苗为免疫规划疫苗，由政府免费提供，主要用于婴幼儿，价格较低，最新平均中标价为1.28-3.4元。

相较之下，吸附破伤风疫苗为单苗，且为非免疫规划疫苗（俗称自费疫苗），价格较高，针对成人市场。截至2021年6月末，全国仅有2家公司（欧林生物和武汉所）有该疫苗的批签发，竞争格局简单。

此前，武汉所生产的破伤风疫苗大部分销往血液制品公司用于制备破伤风免疫球蛋白。

但是，欧林生物于2017年上市破伤风疫苗后，拓宽了产品销售渠道，除了销往血制品公司，还包括疾控中心（用于犬伤患者和外伤患者破伤风疫苗免疫接种）、面向医院的急诊科、犬伤科等渠道。

而且，欧林生物销往疾控中心的破伤风疫苗单价较高。根据公司招股说明书，公司破伤风疫苗销往疾控中心的价格（158.47元/支）是血液制品公司（50.23元/支）的3倍，给公司业绩增长贡献力量。

从批签发及销售情况看，随着2019年《规范》政策的颁布后清除了破伤风疫苗放量的最大障碍，欧林生物的破伤风疫苗实现业绩爆发。

2020年，公司破伤风疫苗批签发量达到314万支，同比增长237.6%，销售额达到3亿元，同比增长123.4%；2021年，公司破伤风疫苗销售319.21万瓶万支，销售额达3.92亿元，同比增长31.56%，而且毛利率多年稳定在95%以上，堪比茅台。

从市场格局看，欧林生物在国内破伤风疫苗的批签发量远超武汉所，市占率自上市以来一直居于第一，2020年市场份额高达88.24%，占据绝对优势。

从市场前景看，中国破伤风疫苗市场容量约为每年5000万支。根据《非新生儿破伤风诊疗规范（2019年版）》和《破伤风疫苗WHO立场文件》，预计国内吸附破伤风疫苗批签发将由2020年的355.59万支大幅增加至2030年的1400万支左右。

另外，根据华西证券研报显示，破伤风疫苗的市场测算主要包括三类（血液制品公司市场、犬伤患者市场和进行被动免疫的普通外伤患者市场），综合以上三大渠道市场，预计国内破伤风疫苗市场空间约为1855万支，对应市场空间约为29亿元。

此外，2020年欧林生物破伤风疫苗销往疾控中心的共有约160万支，按照人均1剂计算，综合外伤和犬伤市场累计，国内破伤风疫苗渗透率当前不足10%，渗透率还有很大提升空间。

三、华兰疫苗将加入战局，破伤风疫苗格局生变？

不过，虽然当前欧林生物占据着吸附破伤风疫苗市场主导地位。但由于赛道潜力十足，市场前景良好，吸引了不少国内企业竞相布局。

此前，包括华兰疫苗、沃森生物、智飞绿竹（智飞生物子公司）、科兴生物等都布局了吸附破伤风疫苗研发规划。其中，智飞绿竹已于2011年撤回申请、沃森该品种在2017年审评结果不批准；科兴生物于2021年批准临床，离上市还有很长时间。

因此，短期内最大的看点就落在了已经申报上市、处于生产注册阶段（BLA）的华兰疫苗上，预计最快2022年上市，并于2023年开始贡献收入。

据华兰疫苗招股书显示，目前国内破伤风类毒素的生产工艺多采用先脱毒后精制，其弊端在于毒素中含有的培养基成分在脱毒过程中容易通过甲醛与毒素分子交联，提纯难度大；而公司采用的生产工艺为先精制后脱毒，并采用柱层析法取代了硫酸铵盐析法，通过此工艺钝化的破伤风毒素纯度高，非特异性蛋白少，明白优于硫酸铵盐析法，同时此工艺生产的破伤风毒素纯度高，免疫原性较好。

这意味着，一旦华兰疫苗的破伤风疫苗顺利获批、加入战局，将有望凭借更优异的治疗优势，打破当前的市场格局并开启“三国争霸”时代。

此外，如前文所述，含破伤风类毒素疫苗（TTCV） 除了吸附破伤风疫苗的单苗以外，还包括联合疫苗。

例如，由百日咳疫苗、精制白喉和破伤风类毒素按适量比例配制而成的吸附无细胞百（三组分）白破联合疫苗，由于可预防百日咳、白喉、破伤风三种疾病，深受市场的广泛认可。

自2008年纳入国家免疫规划后，我国吸附无细胞百白破联合疫苗批签发量保持高速增长，2019年批签发量为7930.04万剂，同比增长43.6%。随着我国二胎政策的全面开放，预计我国新生儿出生率有望得到提升，百白破疫苗的市场发展空间将得到进一步推动，预计2025年我国百白破疫苗批签发量将超过1亿份。

从竞争格局看，目前我国有第二代百白破疫苗批签发量的只有成都所、武汉所和玉溪沃森生物3家，2020年批签发量分别为1187.54万瓶、2737.79万瓶、1213.12万瓶，合计5138.45万瓶。

但是，目前我国普遍接种的无细胞百白破联合疫苗属于第二代百白破疫苗，由于其采用了共钝化工艺制备，有效抗原成分不能精确定量，生产及质量控制面临挑战。

反过来，目前国外发达国家上市的吸附无细胞百白破联合疫苗均为第三代无细胞百（组分）白破疫苗，主要生产厂家为赛诺菲巴斯德和葛兰素史克，中国尚无企业生产。

由于第三代无细胞百（组分）白破疫苗是单独钝化各抗原后定量配比制备而成，存在成分明确、工艺可控、安全性高的优点，未来将逐步取代传统的无细胞百白破疫苗。

不过，虽然目前我国尚未有第三代无细胞百（组分）白破联合疫苗上市，但截至2021年6月30日，已有5家正在进行临床试验，2家已获得临床批件，涉及的企业包括智飞绿竹（智飞生物子公司）、百克生物、康希诺生物等。其中，智飞生物的组份百白破疫苗目前已处于I期临床试验，可用于预防百日咳、白喉和破伤风杆菌引起的疾病。

另外，沃森生物还有一款吸附无细胞百白破/b型流感嗜血杆菌联合疫苗在研，可用于预防百日咳、白喉、破伤风及由b型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎、肺炎、败血症等感染性疾病，已于2022年3月获得临床试验批准通知书。

参考资料：

1.各公司财报、公告、招股书

2.《欧林生物-688319-欧林生物：破伤风疫苗潜力巨大，超前卡位疫苗全新赛道》，德邦证券

3.《欧林生物-688319-成人破伤风领先，抗超级耐药金葡菌疫苗在研》，国金证券