巢癌是全球致命性最高的妇科恶性肿瘤。据统计，中国巢癌新发患者数量为5.7万人，死亡人数达2.7万[1]，上皮性巢癌（EOC）最为常见。上皮性巢癌5年生存率随着分期的增加而显著降低（I期：90%，II期：0 - 40%，III期：15-20%，IV期：＜5%），且具有较高的复发率。
临床上通常采用CA-125水平、体格检查和影像学检查等方法监测治疗反应和检测复发，但效果不尽人意。虽然CA-125检测复发的特异性较高（91-100%），但灵敏度较差（56-94%）；影像学CT灵敏度为47-75%，特异性为78-87%。影像学或CA-125在早期复发监测方面均未能改善临床结局。
循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种非侵入性的生物标志物，已在多项研究中证明可以在分子水平上检测微小残留病灶（MRD），并且可比临床影像学更早发现复发。在一项巢癌复发监测的回顾性研究中，研究团队采用Signatera-ctDNA技术，评估ctDNA在上皮性巢癌患者的微小残留病灶（MRD）检测和复发预测的临床可行性，检测复发的特异性和灵敏度均为100%，该研究结果发表在《Gynecologic Oncology》杂志[2]。
01
试验设计与方法
该研究入组了69例I-IV期的上皮性巢癌、输管癌或腹膜癌的患者，分别为64例、3例、2例。在手术前、术后一个月、术后每3个月收集血浆样本进行ctDNA检测，回顾性分析ctDNA状态、CA125水平与临床特征的相关性。
队列A：具有术前血浆样本的患者（N=44，中位随访时间：2.7年）；
队列B和C：分别为术后（N=12）和监测期间（N=13）连续收集血浆样本的患者（中位随访时间：2年）；
本研究的ctDNA检测方法采用Signatera个性化MRD检测：首先对患者的肿瘤组织及对照血进行全外显子组测序（~20,000个基因），从中挑选16个肿瘤特异的主克隆位点进行个性化定制，基于定制的位点采用mPCR-NGS方法，对血浆样本进行＞100,000X高深度的ctDNA检测。
02
亮点结果
1. ctDNA检测复发的灵敏度和特异性均为100%。
在队列B和C的22位患者中，标准治疗结束后单节点ctDNA检测，有5位患者的ctDNA状态为阳性，即存在微小残留病灶，最终都发生了临床复发（见图1-左）。初期ctDNA为阴性的患者中，有2位患者在监测期间检测出现ctDNA阳性，且最终临床也确诊为复发（见图1-右）。
图1：左图：标准治疗结束后单节点ctDNA状态与无复发生存期RFS的关系；右图：纵向连续监测中ctDNA状态与无复发生存期RFS的关系。
2. 与影像学CT相比，ctDNA平均提前10个月发现复发（见图2-左），而CA-125仅提前0.9个月（见图2-右）。
图2：左图：ctDNA与影像学CT发现复发的时间比；右图：CA-125与影像学CT发现复发的时间比。
3. 与CA-125相比，ctDNA可作为强的复发预测指标。
在手术+/-辅助化疗完成后的单个时间点和监测期间，ctDNA阳性是强复发预测因子（HR：17.6，分别为p=0.001和p＜0.0001），而CA-125阳性与复发无显著的相关性（p=0.113和p = 0.056），见图3。
图3：不同时间节点的ctDNA、CA-125状态的单因素Cox回归分析
03
从该回顾性的研究中证明了上皮性巢癌术后或辅助化疗后ctDNA具有较强的预后性，在监测期间监测ctDNA对于早期复发检测是可行的。并且与临床影像学、CA-125相比，ctDNA在预测预后、监测复发方面表现更为出色。
从上述的研究中可以看到，Signatera/华见微ctDNA-MRD技术与临床检测手段相比，具有更高的灵敏度和特异性，可为临床治疗提供可靠准确的判断依据，为肿瘤患者的治疗带来了新的曙光。
华大基因以“基因科技造福人类”为使命，持续致力于以前沿的基因科技助力临床精准诊疗，2019年独家引进了积累多个癌种的数千例临床验证数据，获得国外临床专家和监管部门认可的Signatera MRD检测技术，结合华大的国产自主测序平台，于2020年推出了华见微-肿瘤MRD定制化检测产品 ，可协助医生精准评估MRD状态，并以其高灵敏度、高特异性和更早预警复发而得到了临床的广泛认可。未来也将继续与临床专家一道，推动MRD监测成为肿瘤临床诊疗的新工具。
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