肿瘤抑制因子p53对肿瘤抑制至关重要，但p53在酒精诱导的脂肪肝中的调节作用尚不清楚。
2023年2月23日，中国医学科学院基础医学研究所杜文静（中国细胞生物学学会细胞代谢分会委员）及清华大学江鹏共同通讯在EMBO Journal 上在线发表题为“p53 protects against alcoholic fatty liver disease via ALDH2 inhibition”的研究论文，该研究揭示了p53通过乙醛脱氢酶2 ( ALDH2 )调节乙醇代谢的作用，该酶是负责乙醇氧化的关键酶。p53通过抑制乙醇氧化，抑制细胞内乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化水平，从而抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶- 1 ( SCD1 )基因表达。
机制上，p53直接与ALDH2结合，阻止其活性四聚体的形成，间接限制促进ALDH2活性的丙酮酸的产生。值得注意的是，p53缺陷的小鼠表现出更多的脂质积累，这种现象可以被ALDH2敲除所逆转。此外，肝脏特异性敲低SCD1减轻了由p53缺失引起的乙醇诱导的肝脏脂肪变性。相反，在野生型小鼠中，肝脏过表达SCD1促进乙醇诱导的脂肪肝发展，而对p53 - / -或ALDH2 - / -小鼠影响较小。总之，该发现揭示了p53在酒精诱导的脂肪肝中的一个以前未被发现的功能，并揭示了丙酮酸作为ALDH2的天然调节因子。
肿瘤抑制因子p53通过其靶基因控制多种生物学过程，包括细胞凋亡、细胞周期、DNA修复和细胞增殖。越来越多的研究表明，p53在调节糖、脂、氨基酸代谢等方面发挥重要作用。值得注意的是，肝脏p53已被证明是不同肝脏疾病的关键调节因子，如肝脏胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病( NAFLD )和NAFLD -肝炎的发展、肝细胞癌( HCC )的发展和肝再生等。最近的研究表明，p53通过直接转录抑制SQLE表达抑制NAFLD和NAFLD诱导的HCC。酒精性肝病是世界范围内死亡的主要原因之一。尽管该疾病的进展具有特征性，包括早期脂肪肝、脂肪变性和脂肪性肝炎，部分个体最终进展为纤维化和肝衰竭，但其发病的确切机制尚不清楚。因此，深入了解酒精代谢的潜在机制以及p53是否在酒精性肝病和酒精代谢中发挥作用至关重要。
p53通过抑制ALDH2调控乙醇代谢（图源自EMBO Journal ）肝脏是酒精解毒的主要器官。乙醛脱氢酶2 ( ALDH2 )是肝脏代谢酒精代谢产物乙醛的关键酶。ALDH2催化乙醛和NAD +反应生成乙酸盐、NADH和H +。它是由四个相同的亚基组成的四聚体，每个亚基含有辅酶或NAD +结合、催化和寡聚化三个功能域。大约40 - 50 %的亚洲人在饮酒后发生无活性的ALDH2突变导致乙醛积累。乙醛被认为具有高毒性、致突变性和致癌性，在酒精性肝病的发病机制中发挥重要作用。最近的一项研究表明，ALDH2缺乏通过乙醛氧化线粒体DNA和激活多种致癌途径促进酒精相关性肝癌。有趣的是，ALDH2 - / -小鼠更容易受到肝脏炎症的影响，但对酒精诱导的脂肪变性和血液ALT升高具有更强的抵抗力。然而，ALDH2在酒精性脂肪肝中的作用尚不清楚。该研究发现p53可以直接结合并抑制ALDH2，而丙酮酸具有通过与ALDH2相互作用增强ALDH2活性的能力。p53通过抑制乙醇氧化，调节细胞内乙酸和乙酰辅酶A水平，从而通过乙醇来源的组蛋白乙酰化影响SCD1基因表达。总之，这些发现证明了p53抑制乙醇代谢的功能，揭示了丙酮酸是ALDH2活性的天然调节因子。
参考信息：
https://doi.org/10.15252/embj.2022112304
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