以间充质干细胞为基础，这家公司要做RNA药物慢病治疗领域的先行者

随着mRNA新冠疫苗的成功，RNA药物进入快速发展阶段。在全球范围内，这项具有巨大想象空间的技术，为各国研究人员扩大药物开发靶点范围提供了独特机会。

利用具体特定序列的核酸作为药物打破了传统药物疗法只能作用于靶蛋白的方式，这些RNA药物的候选靶点丰富，适应症分布广。目前，RNA药物已被应用在多种罕见病、肿瘤、神经疾病等领域。随着药物特性不断被发掘，扎根于该赛道的研发者们，正在探索一条从罕见病用药走向慢病与常见病用药领域的道路。

行业普遍观点认为，相比较于抗体和小分子药物，RNA药物具有候选靶点丰富、研发周期端、临床开发成功率高等优点，理论上可用于任意一种由特定基因表达引起的疾病。因此，在慢病用药开发领域，也具有先天优势。

对慢病患者而言，药物依从性是影响其治疗效果的重要因素之一。据WHO资料现实，全球25%~50%的患者没有按照医嘱建议服药，美国因药物依从性不良每年导致12.5万人死亡、10%的患者住院治疗，每年造成高达2890亿美元的经济损失。相关论文表明，我国药物依从性不良现象十分普遍，特别是老年、需长期药物维持治疗的慢病患者。

RNA药物的长效性、不易产生耐药性等优点，让产业界逐渐认识到，RNA药物或许可以成为慢病用药领域的利剑。

在RNA药物的慢病治疗领域，动脉网近期关注到这家具有“间充质干细胞+RNA编辑介导”独特技术路线的公司。安可来（重庆）生物医药科技有限公司（以下简称”安可来“）, 在其创始人郭熙志博士的带领下，围绕RNA表达与编辑的全产业链开发核心技术，其中包括新一代类病毒包装体系、基于CD9/81等外泌体包装体系、新一代高保真RNA编辑技术和通用的环形 RNA合成体系。在此基础上，目前已经搭建针对骨关节炎和高血脂症两种慢病的药物开发管线。

从人类基因组计划到

基因疗法开发

1985年，人类基因组计划由美国科学家率先提出。计划在于测定组成人类染色体（单倍体）中所包含的30亿个碱基对组成的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，辨识其载有的基因及其序列，最终破译人类遗传信息。换句话说，就是要揭开组成人体2.5万个基因的30亿个碱基对的秘密。

人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划、阿波罗计划并称三大科学计划，被誉为生命科学的“登月计划”。这项规模宏大、跨国跨学科的科学探索工程，在当时尚在中学阶段的郭熙志心里，种下了一颗基因梦想的种子。

1993年，郭熙志毅然选择攻读武汉大学遗传学专业，“去研究DNA、研究基因结构，在我心里是在科学前沿中最具宏大前景的事业。”

2003年在中国科学院上海生命科学研究院攻读完博士以后，郭熙志来到美国国家卫生研究院（NIH）/人类基因组研究所（NHGRI）攻读博士后，主要方向为骨发育与代谢及相关干细胞调控机制研究。2008年以来，作为上海交通大学的特聘教授，曾担任科技部基础研究项目（973项目）首席科学家，主持多个基金委重点基金项目。

在交大，郭熙志教授长时间从事骨质疏松、关节炎或糖尿病等疾病的动物模型研究，创立了基因敲除小鼠和基因编辑小鼠的技术平台，快速对功能和疾病基因进行筛选鉴定。“做到一定阶段后，我们已经知道某些基因或者蛋白的确可以治病时，就在想如何将它转化到临床应用中。”郭熙志教授说。

基于已经成熟的技术开发，2021年1月，郭熙志教授在上海交通大学重庆研究院的支持下，创办安可来，专注于基因药物开发。

间充质干细胞+RNA编辑

介导的独特技术路线

与其他干细胞相比，间充质干细胞(UMSCs)具有易获取、易体外培养、长期传代稳定性、低免疫原性、组织修复能力强等优势，能够被应用在治疗神经疾病（老年痴呆）、关节炎、糖尿病、结肠型肠炎、肝炎/肝硬化及心血管等疾病的治疗中。

普通的间充质干细胞缺乏靶向性，针对特定的疾病疗效有限，而单纯的RNA药物的直接给药，又不容易高效递送和翻译蛋白产物，甚至容易引起患者免疫反应。安可来公司采用的技术路线，是结合这2种技术路线的优点，利用间充质干细胞的抗炎作用，结合特定RNA药物进行递送，既达到了针对特定疾病的缓释和靶向效果，又避免了RNA药物本身面临的免疫反应和递送效率障碍。

安可来用四种关键技术在间充质干细胞基础上完成RNA药物开发的“RNA靶标设计”与“RNA药物装载”两个环节。

首先是“RNA靶标设计”环节，安可来通过通用环形RNA合成体系和新一代高保真RNA编辑技术实现RNA的高量表达和功能去除。

环形RNA是一类特殊的非编码RNA分子，其分子呈封闭环状结构，不受RNA外切酶影响，表达更稳定，必线性RNA更稳定。安可来通用环形RNA合成体系可以包装小片段RNA，侵染细胞表达蛋白，实现高效的体外RNA环化，无外源病毒序列残留，具有低免疫原性，最终可实现RNA药物的高量表达。

安可来针对Cas13d的蛋白结构进行改造，通过插入Tag融合蛋白，方便小分子诱导的结合和捕获。优化后的Cas13d能大幅减少旁切效应，提升药物疗效，而优化后的Cas13d-Tag能提高RNA编辑效率，适合类病毒进行主动装载。

 安可来RNA编辑技术 安可来供图

其次是“RNA药物装载”环节，安可来具有多种RNA装载技术，主要自主研发的新一代类病毒包装体系和基于CD9/81等外泌体的包装体系。

RNA靶向药物最大的挑战在于——组成RNA靶向药物的核酸看起来很像病毒入侵者。当这些RNA链在体内循环时，人体免疫系统会展开回击。要让RNA靶向药物起作用，它就必须流向身体各处并悄无声息地到达细胞目标位置，这就需要一种伪装——某处多一个原子，某处有细微化学变化——来逃避免疫系统监控，成功治疗。

安可来新一代类病毒包装体系，利用化学诱导二聚体（CID）实现了目标mRNA或蛋白的主动包装和纯化，自主开发VSVG-escape蛋白结构能够逃避人体免疫监控系统，大幅降低免疫原性，提升递送效率。由于无整合细胞基因组，类病毒包装体系就无诱发突变的风险。

安可来对CD9/81等外泌体进行载体改造，实现外泌体的包装、富集和靶向一体化，建立了定制化的外泌体细胞株和生产制造工艺，有效降低免疫原性，尽量绕开人体免疫屏障，提升递送效率。

目前，安可来多项技术专利正在申报中，已获得2项专利授权。

  慢病药物开发管线：

骨关节炎、高血脂症

随着人口老龄化进程加速、人们生活方式变化，慢病的患病风险逐渐升高，对人们的身体健康产生了愈发显著的影响。

Inclisiran是由诺华开发的高血脂RNA药物，于2020年获EMA批准欧洲上市，2021年获FDA批准在美上市，成为全球首款由于治疗常见慢病的的RNA药物。据最新消息，该药物在国内已获CDE受理，有望在2023年登陆国内市场。Inclisiran的上市标志着一个重要的历史性时刻——RNA药物的慢病时代来了。

从RNA药物研发企业的在研管线来看，心血管疾病、慢性乙肝、糖尿病方面的研发数量正逐渐增加。业内预计，在未来的10~20年内，RNA药物将大量应用于慢病治疗领域，也势必将颠覆当前的慢病治疗模式。随着RNA药物与抗体药、小分子药物在相同的靶点与治疗领域“相遇”，RNA药物的商业价值也将迎来大幅增长。

目前，安可来主要推进两个慢病药物开发管线：骨关节炎与高血脂症。

骨关节炎是一种常见的关节类慢病，伴随年龄的增长发病率逐渐升高，是世界上发病率最高的疾病之一，传统治疗方式效果有限。随着老龄化程度不断加深，骨关节炎的临床治疗需求也不断扩大。

间充质干细胞在骨关节炎的临床治疗中得到广泛关注，且已被纳入我国《骨关节炎临床药物专家共识》中。安可来将通过自主研发的类病毒包装体系，递送由抗炎与促修复基因mRNA分子和MSCs混合的制剂，抑制关节腔的炎症，促进关节软骨的修复再生。目前，安可来骨关节炎药物管线处于小动物实验阶段，未来将通过与CRO和部分医疗机构合作推进药物开发进度。

高血脂是导致心脑血管疾病的元凶之一，其患病率在逐年攀升。根据卫健委的数据显示，在中国成人血脂异常患病率约18.6%，其中高胆固醇血症约2.9%，高甘油三酯血症约11.9%，低高密度脂蛋白血症约7.4%。

肝脏是脂代谢的重要路径之一，转运内源性甘油三酯和胆固醇的脂蛋白在肝脏合作，刺激肝脏脂蛋白合成因子会导致血浆内胆固醇水平的升高；基于此，擅长肝靶向的RNA药物在降血脂方面展现出良好的治疗前景。

安可来预计利用自主研发的类病毒包装体系，对RNA编辑器进行包装，通过离心富集后将工程化病毒靶向PCSK9 mRNA，达到治疗高血脂目的。在高血脂药物中，以PCSK9为靶点的药物是继他汀类药物之后发展较快的创新药领域，上文提到的Inclisiran同样靶向PCSK9。

建立GMP药品生产管理和验证体系，制备GMP级别间充质干细胞株系

目前，安可来通过建立四级质量管理文件系统和相关验证体系，完善了GMP药品生产管理和验证体系，已具备深入开发间充质干细胞基因药物开发的潜力；同时具备GMP级别间充质干细胞株系，干细胞分子标记、克隆形成和分化能力、免疫调节能力和分泌细胞因子的量多项指标已达有效性、安全性标准。

2022年10月，国家药监局发布《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》。随着国内对细胞疗法的政策放行和大力支持，细胞与基因治疗相关的各项临床研究项目不断开展。可以说，该赛道已经站在历史机遇的窗口上。

当然，随着近年来RNA药物在技术上有些突破，其主要障碍仍然在于肝脏以外的器官靶向递送难题、靶向细胞的递送效率问题等。而RNA编辑与干细胞结合，可能成为一个新的方向。

目前，安可来还提供系列科研级细胞产品和定制基因编辑细胞等技术服务。随着公司的进一步发展和团队扩充，安可来也开始打算寻求资本市场的支持，以推进以间充质干细胞为基础的RNA治疗药物开发，拓展针对糖尿病和其他代谢疾病的治疗产品管线。