BTLA入局免疫检查点的下一个十年

BTLA与HVEM

B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)是CD28超家族成员，蛋白结构与PD-1和CTLA-4类似。BTLA的细胞外结构域含有一个Ig样V型结构域，与之相连的是跨膜片段，以及含有ITIM和ITSM的细胞质尾部，参与介导抑制信号转导。

BTLA在淋巴结、胸腺和脾脏中广泛表达，但在心脏、肾脏、脑和肝脏等器官中表达水平较低。在免疫细胞中，BTLA主要表达于B细胞和T细胞。此外，BTLA在DCs和单核细胞等固有免疫细胞也有表达。

虽然初始CD4+和CD8+ T细胞仅表达少量的BTLA，但在T细胞活化后，BTLA表达会迅速上调。

2003年，BTLA被华盛顿大学医学院免疫生物学Kenneth Murphy教授首次发现，但彼时，BTLA由于配体未知，并未像PD-1一样风靡全球。

2005年，BTLA的特异性配体HVEM（疱疹病毒入侵介质）被发现。

HVEM在各种免疫细胞上广泛表达，包括树突状细胞、初始T细胞和B细胞、NK细胞、单核细胞和中性粒细胞。HVEM与BTLA结合会抑制T细胞和B细胞活化、增殖以及细胞因子生成。

此外，与初始效应T细胞激活后下调HVEM表达相反，HVEM在受到刺激并与BTLA（在效应 T 细胞上表达）结合后，调节性T细胞上的HVEM表达会上调，从而增强了调节性T细胞的抑制活性。

HVEM可以与BTLA以顺式或反式方式相互作用。除BTLA外，HVEM还可以与CD160、LT-、LIGHT (TNFSF14)和突触黏附样分子5 (SALM5)相互作用。

HVEM在调节T细胞中起双重作用，HVEM与BTLA/CD160结合触发共抑制信号，而当HVEM与LIGHT/LT结合时则传递共刺激信号。因此，HVEM通常被认为是取决于所结合配体的分子开关。

BTLA在疾病中的作用

癌症

BTLA表达于肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，常与抗肿瘤免疫应答受损相关。胆囊癌中BTLA表达上调具有抑制抗癌免疫的作用。在肝细胞癌患者中，循环CD4+T细胞的BTLA表达水平显著高于CD8+T细胞。

此外，弥漫性大B细胞淋巴瘤、肺癌和黑色素瘤患者的T细胞中BTLA表达升高。BTLA的上调会导致细胞功能障碍，而与黑色素瘤细胞上的HVEM交联可抑制T细胞扩增和IFN‐产生。

最新研究显示，通过联合治疗手段，同时阻断 BTLA 和 PD-1 可以协同改善肿瘤抗原特异性 CD8+ T 细胞的扩增和增殖。基于以上研究，BTLA 正逐渐被认为是潜在的下一代癌症免疫治疗靶点。

炎症性疾病

BTLA对T细胞介导的炎症具有负调节作用。有体内研究证实，与野生型小鼠相比，BTLA-/-会延长小鼠的气道炎症，增强炎症细胞募集。此外，BTLA-/-小鼠表现出增强的DNFB介导的接触性超敏反应、CD8+ T细胞增殖和IFN-产生。而激动型抗BTLA抗体能逆转这些效应。

自身免疫性疾病

尽管BTLA-HVEM信号通路在自身免疫性疾病发病机制中的作用尚不清楚，但已有研究表明其在自身免疫预防中的重要性。体外研究证实，系统性红斑狼疮（SLE）患者表达BTLA的CD4+ T细胞减少。此外，BTLA阳性T细胞在疾病活动期显著下降。

在研格局

目前海外市场礼来领跑，国内仅君实一家进入临床，但作为潜力靶点，已有众多企业开始布局该赛道。

在22年12月美国血液学会（ASH）年会上公布了Tifcemalimab治疗复发或难治性淋巴瘤的最新研究结果。

单药治疗组中（n=25），1例PR和7例SD；

与PD-1联合治疗组中（n=28），ORR达39.3%，DCR达85.7%，其中1例CR、10例PR和13例SD。

小结：2002年，陈列平发表文章，证明了PD1/PDL1在肿瘤治疗中的价值。十年过去了，PD-1已成为火爆至极的靶点，而HVEM-BTLA机制发现相对较晚，一直处于冷门行列，但其作为单药和与PD-1联用的潜力药物，已开始入局免疫检查点的下一个十年。

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参考：

1.Doi: 10.3390/ijms23073529.

2.Doi: 10.3389/fimmu.2021.654960.

3.https://www.bio-techne.com/reagents/proteins/btla-cd160-hvem-proteins.

4.https://xueqiu.com/5014087220/237609439.