2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）于6月2日~6月7日举行，小编将报告中部分first-in-class新药的临床进展做了简单汇总，供读者参考。
药物：ORIN1001
公司：复星弘创
ORIN1001是复星弘创主研发的具有全新结构、高度选择性的first-in-class新型选择性肌醇酶（IRE1）抑制剂，目前已用于晚期实体瘤和特发性肺纤维化适应症开发。
本次公布的I/II期研究（NCT03950570）旨在评估ORIN1001在晚期实体瘤患者中的安全性、初步疗效性、药代动力学性质并确定II期推荐剂量（RP2D）。截至2023年1月，已有30例晚期实体瘤患者接受了为期21天最高剂量为650mg/d的ORIN1001单药治疗，13例乳腺癌患者接受了为期28天的400mg/d ORIN1001与Abraxane的联合治疗。
研究数据显示，最常见的不良反应主要为恶心和/或呕吐（1~2级）。根据RECIST 1.1标准，30例ORIN1001单药治疗患者中有2例实现了部分缓解(PR)。在与Abraxane联合治疗患者中，在一例ER+/PR-/HER2-患者中观察到PR。值得注意的是，在中国进行的另一项I期篮子试验中，观察到了两例PR。
初步数据支持选择ORIN1001单药500mg和300mg ORIN1001联用Abraxane作为RP2D。
药品：ALMB-0168 公司：石药集团
ALMB-0168为一款first-in-class针对全新药物靶点connexin 43（Cx43）半通道的抗体激动剂，临床前研究显示，其可抑制骨癌及乳腺癌骨转移。ALMB-0168已获得FDA授予的治疗骨癌的孤儿药资格认定及罕见儿童疾病资格认定。
本次公布的I期研究（NCT04886765）旨在评估ALMB-0168治疗骨癌的安全性、耐受性和初步疗效。该研究纳入了16岁或以上经过标准化疗后有进展、经组织学证实的骨癌患者。 截至2022年8月21日，共有14例患者完成入组。可进行反应评估的13例患者ORR为15.4%（2/13），包括2例部分缓解（PR）。一例已接受3线或更多先前治疗及肺转移患者达到33个星期的病情稳定（SD）及8个星期以上的PR，实现持久的疾病控制。疾病控制率（DCR）为53.8%（7/13），其中2例PR和5例SD。没有观察到剂量限制性毒性和与Cx43相关的心脏事件或严重的肝脏事件。 现有研究表明，在I期剂量递增试验中，ALMB-0168在标准化疗后转移性或不可切除的骨癌患者中显示出令人鼓舞的疗效及可耐受的安全性。药物：DSP107
公司：KAHR Medical
DSP107是一种双功能三聚体融合蛋白，其为SIRP的细胞外结构域融合到4-1BBL的细胞外结构域并通过4-1BBL的三聚体形成3+3的分子结构。该分子在体外可以有效的结合相关靶标蛋白CD47和4-1BBL。DSP107能够阻断CD47可以促进巨噬细胞和PMN（中性多形核白细胞）对肿瘤细胞的胞吞；与此同时，DSP107还能通过共刺激因子4-1BBL激活T细胞的共刺激信号并促进T细胞对肿瘤细胞的杀伤。
DSP107分子结构（来源：KAHR Medical官网）
本次公布的I期研究（NCT04440735）旨在评估DSP107联用PD-L1单抗阿替利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性与耐受性。研究结果显示，在19例患者中，DSP107联用atezolizumab耐受良好，没有报告DLT（剂量限制性毒性）。68%的患者（13/19）观察到治疗相关不良事件（AE），其中最常见的AE包括腹泻（21%）、疲劳（21%）、输液相关反应（16%）、恶心（11%）、食欲不振（11%）、关节痛（11%）、肌肉疼痛（11%）和1级贫血（11%）。
疗效方面，在治疗时间10.5个月时，42%的患者（8/19）观察到SD。在DSP107最高剂量（10 mg/kg）时，3例患者观察到SD，其中一例携带KRAS突变的微卫星稳定性转移性结直肠癌患者（MSS-CRC）患者病灶缩小16%，且疾病无进展期达7个月；另外2例晚期MSS-CRC患者（分别携带BRAF和KRAS突变）分别表现出深度和持久的反应（73%和76%的病灶缩小），其中1例患者肺和肝病灶完全消失。
药物：BL-B01D1
公司：百利天恒
BL-B01D1是一款首创的新型抗体偶联药物（ADC），由一种EGFRxHER3双特异性抗体与一种新型TOP-I抑制剂负荷通过可剪切的Linker链接而成。
本次公布的I期研究（NCT05194982）旨在评估BL-B01D1在晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。截至2022年12月31日，共入组了150例至少接受1剂治疗的患者（其中D-ESC包括25例患者，D-EXP包括125例患者）。剂量限制性毒性（DLT）为3.0 mg/kg QW和3.5 mg/kg D1D8 Q3W时的中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞降低症和血小板减少症。最大耐受剂量（MTDs）分别为3.0 mg/kg D1D8 Q3W和6.0 mg/kgD1 Q3W。在2.5、3.0 mg/kg D1D8 Q3W和4.5、5.0、6.0 mg/kg D1Q3W下进行D-EXP。
BL-B01D1疗效数据（来源：百利天恒官网） 研究结果显示，安全性方面，最常见的TRAE（>10%，所有级别/≥G3）为白细胞减少症（60%/30%）、中性粒细胞减少症、贫血（45%/15%）、血小板减少（44%/19%）、脱发（30%/0%）、恶心（29%/<1%）、呕吐（28%/0%）、乏力（21%/<1%）和皮疹（13%/0%），未观察到间质性肺疾病。
药品：SI-B001 公司：百利天恒SI-B001（Izalontamab）是目前全球唯一一款进入临床的EGFR/HER3双特异性抗体。
本次公布的II期研究旨在评估SI-B001联合多西他赛在局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究共分为3个队列，包括：1）队列A，一线抗PD-1/L1单药失败后接受SI-B001+PBC（含铂辅助化疗）二线治疗；2）队列B，一线抗PD-1/L1+PBC失败后接受SI-B001+多西他赛二线治疗；3）队列C，一线抗PD-1/L1+PBC失败后接受SI-B001加多西他赛作为三线后治疗。评估了SI-B001三种给药方案：方案1（QW，16+9mg/kg）、方案2（D1D8 Q3W，14mg/kg）和方案3（QW，21+12mg/kg）。该研究的主要终点是ORR并确定最佳剂量。次要终点包括PFS、DCR、DOR和安全性。
截至2022年11月11日，该研究共招募了55例患者，其中A队列1例患者，B队列45例患者，C队列8例患者，以及1例根据研究者的判断招募的患者。在55例患者中，可评估的48例患者ORR为31.3%，DCR为77.1%。在B队列中，38例患者疗效可评估，其中方案1的22例可评估患者ORR为45.5%，DCR为68.2%。22例患者中有18例无驱动基因变异（AGA），ORR为50.0%，DCR为72.2%，尚未达到mPFS。最常见的≥3级TRAEs是骨髓抑制（17%）、中性粒细胞计数下降（15%）和白细胞计数降低（12%）。没有与药物相关的死亡。药品：ABBV-155
公司：艾伯维
Mirzotamab clezutoclax（ABBV-155）是一种靶向B7H3的ADC药物，结合BCL-XL抑制剂作为有效载荷。B7H3是一种免疫调节性跨膜N链糖蛋白，在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤中过表达。ABBV-155可与细胞表面的B7H3结合，导致ADC内化、连接体裂解以及细胞内有效载荷的释放，从而导致细胞凋亡。
本次公布的I期研究（NCT03595059）旨在评估ABBV-155联用紫杉烷在复发和/或难治性（R/R）实体瘤患者中的疗效与安全性。截至2022年11月18日，共有78例患者入组，分别包括：1）14例小细胞肺癌（SCLC）患者接受ABBV-155单药治疗；2）36例非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受ABBV-155与多西他赛联合治疗；3）28例接受过CDK4/6抑制剂治疗的ER+/HER2-乳腺癌（BrCa）患者接受ABBV-155与紫杉醇联合治疗。
SCLC队列的中位随访期为2.0个月（0.6~9.1），NSCLC队列的中位随访期为4.9个月（0.6~8.5），BrCa队列的中位随访期为10.4个月（0.8~13.3）。SCLC队列中最常见的AE是疲劳、天冬氨酸转氨酶升高、腹泻和头痛（21%）；NSCLC和BrCa队列中最常见AE为疲劳，发生率分别为58%和61%。ABBV-155单药治疗组中中未观察BCL-XL抑制剂常见的血小板减少副作用。
ABBV-155疗效数据（来源：艾伯维）
疗效方面，SCLC队列已确认的客观缓解率（cORR）为0%，NSCLC队列cORR为11%，BrCa队列cORR为18%。总体而言，ABBV-155单药或与紫杉醇联用具有良好的耐受性。在接受过多种治疗方案的NSCLC和BrCa患者中，ABBV-155联合治疗的最佳总体疗效（BOR）和疾病控制率（DCR）较高；但同时也观察到了3~4级中性粒细胞减少的不良反应，尚不明确ABBV-155是否加剧了紫杉醇相关的中性粒细胞减少的风险。
药品：TORL-1-23 公司：TORL BiotherapeuticsTORL-1-23是一款由抗CLDN6单抗与微管蛋白抑制剂MMAE通过可切割连接子偶联生成的ADC。在体外实验中，TORL-1-23显示出对过度表达CLDN6细胞系的高特异性结合能力，而不结合到过度表达其它CLDN蛋白的细胞系，如CLDN3，CLDN4和CLDN9。
本次公布的I期TORL123-001研究 (NCT05103683)旨在评估TORL-1-23在晚期实体瘤患者中的安全性、初步疗效性并确定DLTs、MTD与RP2D。 截至2023年2月1日，该研究共纳入了22例实体瘤患者（18例巢癌，3例癌），每3周接受0.2~2.4mg/kg TORL-1-23静脉注射治疗。最常见的AEs是疲劳（n=5）、周围神经病变（n=4）和恶心（n=3）。没有关于DLT的报告，也不需要减少剂量。初步PK数据显示，TORL-1-23在21天的给药间隔内持续暴露，血清MMAE水平较低，表明肿瘤外的脱靶MMAE暴露水平较低。 疗效方面，在23.5%（4/17）的CLDN6+患者中观察到PR。初步结论表明，TORL-1-23在接受过多种治疗方案的CLDN6+的巢癌和癌患者中具有良好的耐受性和PK性质。 药品：CBP-1008公司：同宜医药
CBP-1008是一款同时靶向叶酸受体（FR）和TRPV6（一种钙离子通道蛋白）受体的双抗ADC，毒素部分为MMAE。
本次公布的I期研究（NCT04740398）旨在评估CBP-1008在晚期实体瘤患者中的安全性和疗效性。截至2022年9月30日，已招募178例接受至少一剂CBP-1008治疗的患者，这些患者曾接受过中位数为3个线数的既往治疗。纳入研究的肿瘤类型包括巢癌（n=101）、三阴性乳腺癌（n=25）、ER+/Her2+乳腺癌（n=17）、结直肠癌（n=6）、胰腺癌（n=12）以及其他类型的癌症（n=17）。
研究结果显示，共有82例巢癌患者接受了0.15mg/kg或以上剂量的CBP-1008治疗，可用于评估疗效。其中21例患者达到了部分缓解（PR），30例患者达到了疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为25.6%和62.2%。中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月（95% CI：2.7-5.1）。在34例FR表达≥25％且既往治疗线数≤3的巢癌患者中，ORR为32.4％，mPFS仍为3.7个月（95% CI：3.3-7.3）。
现有研究结果显示，CBP-1008具有可控的安全性。在接受0.15mg/kg或以上剂量的巢癌患者中观察到了抗肿瘤活性，特别是在FR表达≥25％且既往治疗线数≤3的巢癌患者中。
药品：BCA101
公司：Bicara TherapeuticsBCA101是一款双功能EGFR/TGF-抗体，旨在抑制EGFR并直接在肿瘤部位使TGF-失效。这种作用机制使得BCA101能够抑制肿瘤增殖，同时恢复局部免疫细胞的细胞毒活性。
本次公布的是I/Ib期研究（NCT04429542）的剂量扩展队列的最新数据，共纳入了31例可评估的复发/转移性头颈鳞癌（R/M HNSCC）患者。所有患者之前均未接受过全身治疗，且PD-L1 CPS≥1。其中20例患者为HPV阴性，11例患者为HPV阳性。 研究结果显示，在HPV阴性人群中，ORR为65%，包括12例已确认的部分缓解（PR）和一例已确认的完全缓解（CR）患者，在不同程度的PD-L1表达以及不同疾病亚组（远处转移病例（9/14，64%）和局部区域病灶（4/6，67%））患者中均观察到疾病缓解。在HPV阴性患者中，初步中位无进展生存期（mPFS）至少为6.6个月。在总体可评估的人群中，缓解率为48%。
药品：Talquetamab
公司：强生
Talquetamab是一种同时靶向GPRC5D和CD3的first-in-class通用型T细胞重定向双特异性抗体。
Talquetamab作用机制（来源：强生官网）
本次公布的II期MonumenTAL-1研究（NCT03399799/NCT04634552）旨在评估talquetamab在复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中的疗效和安全性。该研究纳入的患者都为既往接受≥3线治疗（LOT），包括≥1个蛋白酶体抑制剂（PI），≥1个免疫调节剂（IMiD）和≥1个CD38单抗。本次公布数据的关键队列共纳入了288例患者，其中143例患者接受了Talquetamab 0.4mg/kg QW治疗，145例患者接受了0.8mg/kg Q2W治疗，51例有先前T细胞重定向治疗的患者接受随机剂量治疗。 研究结果显示，在关键队列中，ORR分别为74%（QW）和73%（Q2W），其中59%（QW）和57%（Q2W）的部分反应非常好或更好（≥VGPR）；ORR在不同的亚组中是一致的。在先前的T细胞重定向队列中，ORR为63%（53%≥VGPR）。在QW、Q2W和先前的T细胞重定向队列中，中位PFS分别为7.5个月、11.9个月和5.1个月。 安全性方面，talquetamab治疗耐受性良好，常见的AEs为1~2级，没有出现与talquetamab治疗有关的死亡。现有数据表明，talquetamab在接受过多线治疗的RRMM患者中ORR超过70%，在先前接受过T细胞重定向治疗的患者中显示出高反应率，而且安全性可控。 Copyright 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
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