FDA拒绝NASH新药奥贝胆酸上市，Intercept终止该适应症开发

6月22日，Intercept Pharmaceuticals宣布已收到美国（FDA）的完整回应函（CRL），以回应该公司奥贝胆酸（Ocaliva，OCA）用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的新药申请（NDA）。

FDA在CRL中表示，他们已经完成了对NDA的审查，并确定目前的数据不支持奥贝胆酸获得批准。根据CRL的内容，任何重新提交有关奥贝胆酸治疗NASH的NDA，都至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。基于CRL，Intercept决定停止所有NASH相关投资，重组公司业务以加强对罕见和严重肝脏疾病的关注，并从2024年开始加速实现盈利。 奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，FXR通常在肠与肝脏中表达，是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子；FXR的活化可以降低肝细胞内的胆酸浓度。2015年1月，奥贝胆酸被FDA授予了治疗伴有肝纤维化NASH患者的突破性疗法资格认定，2016年5月首获FDA批准治疗原发性胆汁性胆管炎。财报显示，该产品2021年销售额为3.64亿美元。

来源：Intercept官网 奥贝胆酸是全球第一个进入III期临床的NASH药物。2019年9月，Intercept曾基于第一次期中分析结果递交上市申请，不过由于组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性被FDA拒绝批准治疗NASH肝纤维化。 此次上市申请资料递交主要是基于III期REGENERATE研究的两次期中分析数据。REGENERATE是一项正在进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，共纳入2480例患者，旨在评估奥贝胆酸（10mg和25mg）治疗伴有肝纤维化的非肝硬化NASH患者的安全性和有效性。该研究的主要终点为第18个月时患者的组织学改善效果（达到肝纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化的患者比例）、7年内的全因死亡率以及肝脏相关临床结果。 2022年7月，Intercept公布了REGENERATE研究中第一个主要终点的第二次期中分析数据。结果显示，接受奥贝胆酸（25mg，每日1次）治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化，而安慰剂组达到该指标的患者只有9.6%（p<0.0001）。10mg奥贝胆酸组的数据与安慰剂组没有统计学差异。

肝脏组织学的改善只是REGENERATE研究2个主要终点之一，这部分数据仅支持奥贝胆酸申请加速批准。此前，该研究还在收集另一个主要终点全因死亡率和肝脏相关临床数据。不过，Intercept已放弃该适应症进一步开发。 2023年5月19日，FDA就奥贝胆酸召开了胃肠药物咨询委员会。投票结果如下：12人反对，2人支持，2人弃权。专家们认为，25mg奥贝胆酸对肝纤维化2~3级NASH患者的风险大于益处。此外，针对是否能以加速批准的审评方式批准其上市时，专家小组以15:1的投票结果表示反对。持反对意见的专家们认为，关于奥贝胆酸的临床试验使用了替代终点，而且奥贝胆酸还有引起药物性肝损伤的风险。 此前也有分析师预测奥贝胆酸不太可能获得批准，主要是因为该药物的安全性存在不确定性。 奥贝胆酸虽未成功获FDA批准，不过，其潜在竞争对手可能会夺得先机。不久前，Madrigal Pharmaceuticals主要候选药物resmetirom治疗NASH的III期研究也达到肝脏组织学主要终点，有望尽快递交上市申请以寻求加速批准。

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