FGF21：NASH领域逆境前行现曙光

6月24日，89bio公布其FGF21类似物Pegozafermin治疗NASH的2b期临床数据，结果显示，最高剂量组24周时，肝脏纤维化至少有一个阶段的改善，NASH没有恶化比例比安慰剂高20%。

去年9月，Akero宣布其Fc-FGF21融合蛋白治疗NASH的2b期数据，最高剂量组24周时，肝脏纤维化至少有一个阶段的改善，NASH没有恶化比例比安慰剂高21%，当日股价大涨112.39%。

近几年，FGF21除了在降糖领域发挥作用，也在NASH领域实现了突破性进展。

NASH是一种严重的非酒精性脂肪肝（NAFLD），其特征是肝脏的炎症和纤维化（结疤），可发展为肝硬化、肝衰竭和肝癌。非酒精性脂肪肝影响着全球约25%的人口，而20%到25%的非酒精性脂肪肝患者会发展为NASH，其发病率正在增长，主要是由全球肥胖症流行所驱动。

美国的NASH病例数预计将从2015年的1650万扩大到2030年的2700万。饮食和运动是目前治疗非酒精性脂肪肝和NASH的标准方法，但依从性很差，而且在治疗NASH方面仍有大量的未满足需求。

Mechanisms underlying development and progression of NASH

FGF21在NASH中的作用

FGF21与FGF19和FGF23一起，是FGF超家族的内分泌成员。已被证明可以作为内分泌代谢调节剂，在控制葡萄糖稳态，胰岛素敏感性和生酮作用方面发挥作用。

肝脏被认为是FGF21产生的主要部位，并释放到血液中。此外，肝外组织，如白色和棕色脂肪组织和骨骼肌，也表达FGF21。

FGF21对靶细胞的作用需要FGFRs和-Klotho，这是一种单通道跨膜蛋白，可作为FGF21信号传导的受体因子。当两者结合时，FGF21会刺激胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，从而导致体重下降。通过FGF21给药处理或者体内过表达FGF21，能够降低肥胖的啮齿类动物、猴类以及人类罹患高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高血糖等疾病风险。

FGF21在NASH纤维化中扮演着独特角色：

内分泌作用：通过增加胰岛素敏感性和抑制DNL，将能量从肝脏分配到脂肪，减少脂肪向肝脏的流动。

自分泌作用：诱导应激反应途径，保护人们免受脂肪毒性的影响，减少炎症的驱动因子。

抑制纤维化：减少造血干细胞的激活和纤维化基因的表达，并在体外诱导细胞凋亡。

同时，在体内化学性损伤后发挥肝脏抗纤维化的作用，不受代谢性损伤驱动。

但由于天然FGF21分子量小，易聚集及C端不稳定等特性，导致其半衰期短，成药性差，因此目前开发企业都对其进行一定的设计延长半衰期。

在研药物

目前治疗NASH且进入临床的FGF21药物不多。

NN-9500是诺和诺德的一款每周一次的长效FGF21类似物。

BIO89-100（Pegozafermin）是89bio开发的一种糖基聚乙二醇化FGF21类似物，通过聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期，并保持其功效。

Efruxifermin（EFX）是一种Fc-FGF21融合蛋白，旨在模拟天然FGF21的生物活性特征，可调节多种代谢途径和细胞过程，作用于不同成纤维细胞生长因子受体（FGFR），减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化，增加胰岛素敏感性并改善脂蛋白，治疗NASH。

BOS-580是一款长效FGF21类似物，通过新型二硫键稳定，由CHO细胞系生产，使其半衰期延长。

6月22日，Boston公布其FGF21类似物BOS-580的2a期结果，显示接受BOS-580每月总剂量≥150 mg治疗的患者中，≥70%患者肝脏脂肪减少≥50%，而安慰剂治疗患者仅为3%。

去年4月，正大天晴以3.42亿元与安源医药达成合作，获得安源医药两款FGF21药物（AP025和AP026）的中国区和部分亚洲区域的开发和商业化权益的独家许可。

AP025是人源FGF21的融合蛋白，利用安源特有的连接子平台技术，降低Fc空间位阻的同时，保护FGF21的生物活性。是国内同靶点首个进入临床的产品。与国际其他同类靶点药物相比，AP025采用纯天然的人源FGF21作为活性形式，减少了可能存在的免疫原性。在临床前实验中观察到了该分子对于肝脏脂肪的有效降低作用。

AP026是FGF21/GLP-1双功能蛋白，利用安源特有的连接子平台技术与抗体Fc端融合，能够有效增加分子在血液中的稳定性。

此外，国内还有多家公司处于临床前开发阶段，包括天士力生物、道尔生物、质肽生物。

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