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顽疾抑郁症再次成为大众的关注焦点。《2022年国民抑郁症蓝皮书》显示，中国泛抑郁人数超过9500万，也就是平均每14个人中，就有一个人患抑郁症或徘徊在抑郁症边缘。 不同于大多数其他身体疾病，抑郁症并不会造成身体的疼痛，但却可能在精神上压垮患者。在不少人的认知中，抑郁症被定义成一种“心灵感冒”，似乎不去干预也会痊愈。但实际上，这种看不见的疾病正被大众低估。 抑郁症是一种严重的情感障碍，患者需要及时进行治疗，它除造成情绪低落，意志消沉外，甚至有可能出现危及生命的严重后果。由于缺乏对抑郁症的重视，使得国内抑郁症患者的治疗率不足10%，只有0.5%的患者获得了充分的治疗。 尽管人类已经研发出数十种抗抑郁药物，但抑郁症完全治愈率低，大量患者在达到临床缓解后仍长期存在残留症状，超过一半以上的患者会出现复发的情况。这意味着抑郁症依然是一大顽疾，急需新疗法的上市。 那么现阶段，人类在抗击抑郁症这件事上已经到哪个阶段了呢？又有哪些创新药值得关注呢？
01 抑郁症原理及市场格局
抑郁症是一种极为复杂的疾病，截至今日仍然无法找到它的确切病因。不过，在人类与抑郁症斗争的过程中，逐渐摸清了一些规律，因此提出了“单胺假说”，它被看作是现阶段抑郁症药物研发的主要依据。 20世纪50年代，医生偶然发现抗结核药物单胺氧化酶抑制剂(MAOI)具有提高患者情绪的功效，因此它成为历史上第一款抑郁症药物。后续研究证实，MAOI 药物通过抑制单胺氧化酶起抗抑郁作用，但可惜的是，MAOI药物很容易与扁豆、蘑菇等含有酪胺的食物产生严重不良反应。 基于MAOI 药物的成功，“单胺假说”于1965年被首次提出，它将人之所以会抑郁归结为脑中单胺递质功能不足所致，也就是去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）三种单胺递质密度水平较低。 
图：抑郁与单胺递质缺乏的关系假设，来源：东方财富 遵循“单胺假说”，人类开始逐渐尝试通过阻断特定单胺重摄取进入神经末梢，以此达到提高单胺水平的目的，三环类(TCA)、四环类（HCA）以及选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRI）等药物就是如此被设计出来的。
图：抗抑郁症药物的发展，来源：东方财富 虽然“单胺假说”成就了多款抗抑郁药物，但依然无法解释许多现象。如可卡因和苯丙胺能够提高单胺功能，但却并无抗抑郁活性；再比如药物提升脑内单胺可以马上见效，但抗抑郁疗效出现却需要数周时间。 这些无法解释的现象预示着，“单胺假说”虽可作为抑郁症药物的研发逻辑，但其却并非人类致郁的全部原因，依然存在更深层次的发病机制。 正是因为人类尚没有搞清楚抑郁症的发病机制，因此抑郁症的治疗药物并没有统一的论调，市场中也有大量药物被用于抗抑郁治疗。对比中美两国市场份额前五的抑郁症药物，除文拉法辛外，其他四种药物均完全不同。 
图：中美两国抑郁症药物市场格局，来源：锦缎研究院 具体来看，5-HT再摄取抑制剂均是两国抗抑郁药物市场占比最高的药物，不同的地方在于，美国市场更倾向于使用双单胺药物，而国内则更多应用单靶点药物。 从这样的市场格局中我们可以总结出两条规律：其一，即使存在很多双单胺药物，但医生的首选依然是5-HT再摄取抑制剂；其二，抑郁症药物尚无颠覆性药物，整个市场依然处于混战之中。 正是由于抑郁症药物格局混乱，因此人们才期待能有颠覆性的创新药统一市场格局。这一背景下，人们就对绿叶制药和Axsome Therapeutics公司于去年新获批的两款创新药充满了期待。
02 若欣林：传统技术路线的延伸
绿叶制药的若欣林摘得中国首款自主研发抗抑郁新药的“桂冠”，但其本质上却是一次传统技术路线的延伸。 从最早的MAOI药物算起，人类研发抗抑郁药物已经有近70年的时间，但在这一过程中却鲜有中国药企的身影，中国药企只能以仿制药的形式，参与国内市场的竞争。直至今年11月3日若欣林的获批，中国药企才在抗抑郁药物研发历史上取得“零的突破”。 当前主流抗抑郁药，均基于“单胺假说”研发，若欣林同样遵循这一原理。更确切的讲，若欣林是一款基于文拉法辛进行改良的药物，在原有文拉法辛的结构上增加了一个可以脱卸的基团。 文拉法辛是目前市场中主流的抗抑郁药物之一，曾在2005年成为全球销售额最高的抑郁症药物，通过抑制5-HT和NE的再摄取而发挥抗抑郁作用。文拉法辛的原研药物由惠氏在1993年研发，后于2008年专利到期。 由于增加了一个可以脱卸的基团，使得若欣林不仅能够抑制5-HT和NE的再摄取，同时还能抑制DA的再摄取，成为市场中唯一的5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂。 从绿叶制药公布的III期临床研究结果看，若欣林治疗组较对照组表现出优异的数据，抑郁量表（MADRS）总分较基线变化明显优于对照组。安全性方面，若欣林治疗组同样反应优秀，不良反应多为轻、中度，较少导致治疗终止，且无药物相关的严重不良事件发生。 
图：若欣林组与对照组MADRS总分变化 基于不俗的临床数据，若欣林得以在国内获批，这对于中国药企在抗抑郁症领域算得上是一次突破。尽管若欣林可以被看作是一款新药，但其更多的价值仍存在于意义层面，而非颠覆整个抑郁症药物行业。 尤其是双单胺药物并没有击败单胺药物成为市场主流，这就给若欣林的前景画上一个问号：5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂能够成为市场主流吗？它会不会仅成为一种填补空白的存在？另一方面，由于若欣林严格遵循“单胺假说”的逻辑，因此它依然可能出现此前文拉法辛遇到的问题，如患者复发率高，对部分严重抑郁患者无效等。
概括而论，若欣林中国自主抗抑郁药物迈出的第一步，象征着中国药企开始朝着“抑郁症新药”的目标发力，而对于这款药物本身，投资者或许应该抱有更多的观望态度。
03 Auvelity：争议中的创新
区别于若欣林的迭代创新，美国获批的Auvelity则是一种基于新机制的药物，同时也是全球唯一一款能够迅速生效的抗抑郁口服药物。 Auvelity是一种复合药剂，由右美沙芬和安非他酮两种成分组成，其中右美沙芬是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，是抗抑郁的主要成分，而安非他酮则能够防止右美沙芬的降解，提高它在血液中的水平和半衰期。 在Auvelity之前，FDA就曾批准另一款NMDA受体拮抗剂艾氯胺酮用于治疗抑郁症，只不过艾氯胺酮是以鼻息形式服用，使用起来并不方便。 NMDA受体拮抗剂药物突破了传统“单胺假说”的束缚，通过拮抗谷氨酸的NMDA受体，促进谷氨酸的释放，从而激活突触后神经元的AMPA受体。这样做可以增强神经营养因子的信号传导，进而产生快速且可以持续的抗抑郁疗效。 上市之前，Auvelity曾做过包含1100余名抑郁症患者的III期临床试验，Auvelity治疗组的患者MADRS量较对照组下降明显，也并未出现明显的不良反应症状。尤其值得注意的是，Auvelity治疗组患者的MADRS评分在第1周就有了明显改善，而若欣林在第1周的表现却并不明显。 
图：Auvelity与对照组MADRS总分变化 这意味着，基于新机理的Auvelity能够弥补传统单胺抗抑郁药物见效慢的弊端，甚至有望治疗传统药物无效的疑难患者，这对于抑郁症患者来说是一种有效的补充。 但即使如此，NMDA受体拮抗剂依然是一款存在很大争议的产品。无论是早先获批的艾氯胺酮，还是近期获批的右美沙芬，实则都具有潜在的成瘾性，美国曾不止一次出现青少年“软性成瘾”的情况，甚至艾氯胺酮就是“K粉”氯胺酮的S型对映体。 潜在的药物滥用风险导致NMDA受体拮抗剂必须被严格管控，病人只能在医院中使用，不能被轻易带回家。这对于需要长期用药的抑郁症患者而言，存在着极高的依从性门槛，限制了这种药物的进一步发展。 目前，Auvelity暂未在国内获批，但强生的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂实则已经在去年于国内获批上市，重度抑郁症患者已经能够用到新机制的药物，可有限的应用场景依然严格限制了它的发展。 NMDA受体拮抗剂药物的出现，让人类抗抑郁药物得以延伸至全新的极致领域，这是一种好的现象。但我们依然必须认清，无论是若欣林还是Auvelity都难以称得上终结抑郁症，因此人类与抑郁的战斗仍将是一个长期的过程。（作者：林晓晨）
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