肥胖一直是大家密切关注的重要议题，世界卫生组织估计，每年有280万人死于超重或肥胖症。世界肥胖联盟（World Obesity Federation）最新报告显示，若不采取任何预防、治疗等干预措施，在2035年，世界将会有超过一半的人口超重或肥胖。
减肥方式多样，如行为干预、药物治疗和减肥手术。所有减肥方式的效果均存在一定个体差异性，长期保持稳定减重效果仍具有不小的挑战。现有的减肥方式中，减肥手术效果最为显著，平均减重可达约30%，但存在严格手术适应证、手术风险等不确定因素；锻炼、控制饮食等方式需要患者持之以恒地努力，通常患者依从性较差；减肥药（特别是新型口服减肥药）因便捷、减重效果也不错而倍受患者关注。
目前，基于科学上对于肥胖相关代谢机制的认识，减肥药物针对的靶标有葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样肽1（GLP-1）、胰高血糖素（GCG）、神经肽Y5受体（NPY5R）、苦味受体（TAS2R）等，其中靶向GIP、GLP-1、GCG的疗法研发进展较快，GLP-1具有促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用，GCG参与血糖和能量调节，而GIP在高血糖时增加胰岛素分泌，在低血糖时则刺激胰高血糖素的释放。《医学新视点》为您盘点现下热门新型口服减肥药，以飨读者。
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单一受体激动剂
GLP-1具有促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用，可以通过增强饱腹感、延缓胃排空，从而降低体重。以下主要介绍GLP-1受体激动剂。
司美格鲁肽（semaglutide）
2019年，司美格鲁肽口服片剂获FDA批准适应证为治疗2型糖尿病，并于2022年在中国申报上市。不过，司美格鲁肽口服片剂尚未获批用于治疗肥胖症，预计2023年在美国与欧洲完成相关的监管申请。
发表于《柳叶刀》（The Lancet）的网页链接{OASIS 1试验}结果显示，每日一次50 mg司美格鲁肽口服治疗可使超重或肥胖症成人（未伴有2型糖尿病）体重大幅度下降（治疗68周平均下降15.1%）。同样发表于The Lancet的网页链接{PIONEER PLUS试验}显示，对于接受稳定剂量1至3种口服降糖药治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者而言，相较于目前获批的口服治疗剂量（14 mg；每日一次），25 mg和50 mg剂量组有更大比例的患者达到HbA1c<7.0%的降糖目标（25 mg和50 mg剂量组达到该目标的患者比例分别为51%和63%，而14 mg剂量组为39%）。不仅如此，与14 mg剂量组相比，25 mg和50 mg剂量组临床相关体重减轻至少5%或10%的患者比例也明显更高。
Orforglipron
Orforglipron是一种每日一次的口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂。2023年6月28日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，1类新药orforglipron胶囊获批临床，拟开发适应证为减重。
发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的2期试验结果显示，在接受不同剂量orforglipron（每日一次）治疗的超重、肥胖症且伴有至少一种体重相关合并症的患者（未伴有糖尿病）中，有46%~75%患者在第36周时体重至少减轻10%，而接受安慰剂治疗的患者，减轻相应体重的比例仅为9%。
发表在The Lancet上的研究显示，在给药第26周时，orforglipron组（45 mg，每日一次）2型糖尿病患者的体重平均降低10.1 kg，而安慰剂组和活性对照药物组（dulaglutide 1.5 mg，每周一次皮下给药）。患者体重平均降低2.2 kg和3.9 kg。
Danuglipron
Danuglipron是一种在研小分子GLP-1受体激动剂，与大分子GLP-1类似物不同的是，它的服用更为简便，且不受食物或者服用时间的限制。JAMA Network Open重磅发表的“首个口服小分子GLP-1受体激动剂的2期临床数据”结果显示，所有danuglipron剂量组（每日2次）2型糖尿病患者第16周时的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG）水平均较基线时显著更低。具体而言，不同danuglipron剂量组患者HbA1c较基线时的平均差异值范围为0.49%~1.18%，而安慰剂组患者为0.02%；不同danuglipron剂量组患者FGP较基线时的平均差异值范围为14.12 mg/dL~33.24 mg/dL。
相较于安慰剂组，第16周时80 mg剂量组和120 mg剂量组患者体重也显著更低，两组患者与安慰剂组患者体重的平均差异值分别达到了2.04 kg和4.17 kg。
Lotiglipron
Lotiglipron是每日1次口服的下一代小分子GLP-1受体激动剂，拟开发用以治疗2型糖尿病与肥胖症。此前公布的1b期临床试验结果显示，在2型糖尿病和肥胖症患者中，lotiglipron剂量依赖性降低患者的体重。接受最高剂量治疗的患者在接受治疗4~6周后体重平均比基线降低约10斤。
但基于1期药物相互作用研究的药代动力学数据，以及此前的1期和2期研究中患者转氨酶（评价肝功能关键指标）升高的结果，目前lotiglipron已经终止研发。
GIP受体激动剂、GCG受体激动剂
目前，GIP受体激动剂尚未在临床应用，而GCG受体激动剂仅被批准用于低血糖的短期治疗，此类疗法的研究多处于1期和2期试验阶段，如BI-456906、pemvidutide、cotadutide、SAR425899等。其中cotadutide、SAR425899均表现出良好的降糖效果，但减重作用与GLP-1受体激动剂类似。
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双重受体激动剂
目前减肥药中，以GLP-1受体作为靶点的疗法数量较多，但单一使用GLP-1受体激动剂的疗效很难进一步提升，因此开发双受体激动剂，甚至是更多靶点的多重受体激动剂成为新的解决方案。
GLP-1/GCG受体双重激动剂
目前，GLP-1/GCG受体激动剂注射用药的有pemvidutide、pegapamodutide、survodutide、mazdutide等均为注射用药，多处于临床试验阶段。尚无GLP-1/GCG受体激动剂的口服制剂。
GLP-1/GIP受体双重激动剂
目前，尚无GLP-1/GIP受体激动剂的口服制剂，注射制剂方面tirzepatide减重效果表现亮眼。发表于NEJM的大型3期临床SURMOUNT-1试验结果显示，每周一次tirzepatide（15 mg）皮下注射给药，持续72周治疗后肥胖症或超重成人（未罹患糖尿病）患者的体重减轻程度达到极其显著的20.9%（基于疗效评估减重达23.6kg），而体重减轻≥5%的受试者占比达到了91%！
GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂
目前，GIP/GLP-1/GCG三重受体激动剂有retatrutide（LY 3437943），为注射用药，尚无口服制剂。公开资料显示，LY3437943正在海外开展3期临床。根据CDE官网显示，LY3437943注射液在中国获得多项临床试验默示许可，拟开发适应证为：作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于肥胖症或超重合并至少1种体重相关合并症的成人长期体重管理。
发表于NEJM的研究结果显示，肥胖患者使用retatrutide治疗48周后，体重减轻＞24%，其中使用8 mg、12 mg剂量的患者可100%实现减重5%（具有临床获益的体重降幅）。
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其他靶点
除了上述药物外，包括淀粉酶/葡萄糖苷酶、TAS2R等在内的靶点也在陆续开发和开展临床试验。
奥利司他（orlistat）和阿卡波糖（acarbose）复方制剂
奥利司他是一种胃肠道脂肪酶抑制剂，已在欧美各国和中国获批用于治疗肥胖症。阿卡波糖是常见的降糖药。
Obesity期刊发表了含奥利司他和阿卡波糖的固定剂量的复方制剂（EMP16）的2a期试验（SESAM）结果。结果显示，与安慰剂组相比，意向治疗人群（BMI ≥30 kg/m2或BMI ≥28 kg/m2且伴有相关风险因素）接受EMP16治疗26周后，体重减轻更多。据公开信息，SESAM2b期试验已完成患者招募，预计将于2024年第一季度完成。
亮氨酸（leucine）、二甲双胍和西地那非（sildenafil）
二甲双胍和内皮型一氧化氮合酶激活剂西地那非（NS-0200）的联合应用，已被证明能够协同增加脂肪氧化。这种联合应用还可以减轻肥胖症患者的体重、甘油三酯和HbA1c水平。
发表在American Journal of Therapeutics上的2期研究结果显示，含有亮氨酸（1.1 g）、二甲双胍（500 mg）及西地那非（1 mg）联合治疗肥胖症的减重效果最好，证实了之前的研究结果，即在16周内体重减轻2.4 kg。临床试验网站ClinicalTrials.gov显示，尚未检索到相关其他正在开展的临床试验。
HU6
HU6是一款可控加速代谢（CMA）类药物。与许多通过减少热量摄入来治疗减肥的方式不同，可控加速代谢类药物的独特之处在于其是通过加速热量消耗来达到减肥目的，因此避免了许多其他疗法治疗后常见的骨骼肌流失的情形。
已公布的2a期研究结果显示，在不改变饮食与运动习惯的情形下，HU6可促进患者肝脏、其他内脏与全身脂肪含量的下降，同时保存其骨骼肌含量。对接受所有剂量药物治疗的患者来说，其肝脂肪量下降的比例可达30%~40%。
ARD-101
ARD-101是一种以苦味受体TAS2R为靶点的口服药物。它与肠道细胞表面TAS2R的结合可增加GLP-1等内源性肠肽激素的表达，从而产生全身性代谢调节作用。已公布的三项2期研究的积极数据已经证明了其对饥饿抑制的影响及相关的代谢益处。
小结
肥胖症是一种慢性、进行性和复发性疾病，需要综合性的治疗策略。现在，已有多种新型减肥药开始进入人们的视线（如大家熟知的司美格鲁肽、tirzepatide等），都被证明在有效减重的同时也改善了代谢风险。需要指出的是，任何减肥药物都有严格的适应证和可能出现的不良反应，即使减肥效果再好，也需要在临床医生的指导下合理用药。
这些新型口服减肥药有些尚在临床试验中，有些已在某些国家获批上市。我们期待未来还将有更多口服减肥药问世，给广大肥胖症患者带来治疗希望。
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来源：医学新视点
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