全球新药进展早知道8.17

 药物研发进展

1.首个国产PCSK-9抑制剂！信达生物降脂新药托莱西单抗获批上市

8月16日，信达生物自主研发的PCSK-9抑制剂托莱西单抗注射液（研发代号：IBI306）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。托莱西单抗成为国内首款获批的自主研发的重组全人源抗PCSK-9单克隆抗体。心血管疾病是当前中国首要死亡原因，而高胆固醇血症是导致心血管疾病最重要的危险因素之一。中国成人血脂异常防治指南推荐使用他汀类药物治疗作为血脂控制的基石，但因为多种原因，大部分高胆固醇血症患者，尤其是具有高危和极高危心血管危险因素的患者在他汀类药物的治疗下依然无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的目标值，往往需要启动与非他汀类药物的联合治疗。近年来，PCSK9抑制剂已表现出显著的降脂疗效，为这些患者提供了新的治疗选择。托莱西单抗能特异性结合PCSK-9分子，通过减少PCSK-9介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）内吞来增加LDLR水平，进而促进LDL-C在肝脏内的降解，降低血浆中LDL-C，治疗高脂血症，降低心血管疾病风险。此次批准是基于托莱西单抗三项III期临床试验（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的研究结果：与安慰剂相比，托莱西单抗可降低LDL-C水平约57%~65%，且可维持长期治疗疗效；此外，托莱西单抗还可明显降低总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B及脂蛋白a水平。托莱西单抗的降脂达标率高，可长间隔给药（每6周一次），整体安全性良好，有望成为原发性高胆固醇血症和混合型血脂患者的强效治疗手段。

2.创新抗生素组合获FDA优先审评资格，云顶新耀拥有大中华区开发权益

8月16日，Venatorx Pharmaceuticals宣布，美国FDA已接受该公司的头孢吡肟/他尼硼巴坦的新药上市申请（NDA）并授予其优先审评资格，预计将于2024年2月22日前做出审评决定。头孢吡肟/他尼硼巴坦是一种-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）抗菌药物，用于治疗成年患者的复杂性尿路感染（cUTI），包括肾盂肾炎。复杂性尿路感染是指从膀胱上行的尿路感染，伴有发烧、寒战、腰肋疼痛、背痛和/或肋椎角疼痛或触痛等局部或全身体征及症状，易感因素通常为泌尿系统存在功能或解剖学异常或需要导管导尿。由复杂性尿路感染引发的菌血症，可导致重大合并症以及死亡。头孢吡肟是第四代头孢菌素，是一种广泛使用的-内酰胺抗生素，在对抗敏感革兰氏阴性和革兰氏阳性菌方面已有二十多年的应用历史，临床安全性和有效性均已得到证实。他尼硼巴坦是一种-内酰胺酶抑制剂，与头孢吡肟联用，可能为难治性耐药革兰氏阴性菌引起的严重细菌感染患者提供一种潜在的治疗选择。这一组合已被美国FDA授予合格传染病产品（QIDP）和快速通道资格。值得一提的是，中国的云顶新耀公司已与Venatorx达成研发合作，共同开发这款创新疗法。这一NDA是基于关键性3期临床试验CERTAIN-1的结果，该研究评估了头孢吡肟/他尼硼巴坦与美罗培南在成人复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）中的疗效和安全性。在微生物学意向治疗（microITT）人群中，头孢吡肟/他尼硼巴坦在微生物学和临床复合成功率的主要疗效终点上优于美罗培南。头孢吡肟/他尼硼巴坦耐受性良好，未发现新的安全性信号。

3.山德士阿柏西普生物类似药III期研究成功，即将申报上市

8月15日，Sandoz宣布阿柏西普生物类似药用于新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的III期Mylight研究取得积极结果，达到了主要疗效终点，与原研阿柏西普（Eylea）无临床意义的差异。Mylight（NCT04864834）研究结果显示出阿柏西普生物类似药aflibercept与Eylea第8周最佳矫正视力（BCVA）较基线平均变化的治疗具有等效性，且安全性、免疫原性以及药代动力学结果均证实两种产品之间没有临床意义的差异。阿柏西普（Eylea）于2011年11月首次获FDA批准上市，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），而后适应症又陆续扩展至视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿和糖尿病视网膜病变等，该产品化合物专利2023年到期。Sandoz表示，预计未来几个月在美国和欧盟递交阿柏西普生物类似药上市申请，有望为nAMD患者带来新的可负担治疗选择。年龄相关性黄斑变性是发达地区50岁以上常见的致盲眼病。随着社会的老龄化，发病率增高，分为两型：湿性(渗出性、新生血管性)；以及干性(萎缩性、非新生血管性)。新生血管性 AMD (nAMD) 以脉络膜新生血管 (CNV) 为特征，可导致视网膜渗出、黄斑下出血和视网膜下纤维化瘢痕形成，占 AMD 严重视力丧失的近 90%。血管内皮生长因子 (VEGF) 已被证明在促进 CNV 中起关键作用，因此有助于 nAMD 发病机制。靶向 VEGF 彻底改变了当前针对 nAMD 的抗血管生成干预措施。阿柏西普是一种全人类的重组融合蛋白，由VEGF受体1的第二免疫球蛋白（Ig）结合域和VEGF受体2的第三Ig结合域组成，与人类IgG1的Fc区融合。阿柏西普的一个特点是，它对VEGF显示出非常高的亲和力，亲和力（Kd）达到0.5pM，强于雷珠单抗、贝伐单抗以及自身VEGF受体。这意味着阿柏西普即使在低浓度下也能有效阻断VEGF，因此有着更长的作用时间，从而可以延长给药间隔。

4.抗体寡核苷酸偶联物新药获FDA孤儿药认定，针对DMD

8月15日，Avidity Biosciences宣布，旗下在研抗体寡核苷酸偶联物（AOC）AOC 1044用于治疗44号外显子跳跃突变的杜氏肌营养不良症（DMD）适应症获得了美国FDA授予的孤儿药资格认定。2023年4月，该疗法已获FDA快速通道指定。DMD是一种罕见的遗传性疾病，其特征为肌营养不良蛋白缺乏而导致的进行性肌肉损伤和无力，通常发生在幼儿时期。据统计，DMD男婴发病率为1/5000~1/3500。全球大约有13.6万例DMD患者。中国是DMD患者人数最多的国家之一，每年有400-500例DMD患儿出生，累计患者多达7-8万人。目前暂无针对DMD44号外显子跳跃疗法被批准上市。AOC 1044是一款在研AOC疗法，由靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的单抗、linker以及靶向外显子44的治疗性寡核苷酸磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）组成，旨在将PMO递送至骨骼肌和心脏组织，通过特异性跃过外显子44，促使患有DMD44病人产生部分功能性抗肌萎缩蛋白。目前，AOC 1044用于DMD44的临床试验正处于I/II期阶段。Avidity预计2023年Q4公布EXPLORE44研究中健康受试者部分结果。“我们很高兴FDA已授予AOC 1044孤儿药和快速通道指定，说明了为DMD患者推进新疗法的重要性，”Avidity首席医疗官Steve Hughes博士说。“目前没有针对DMD44根本原因的治疗选择。AOC 1044 旨在特异性跳过抗肌萎缩蛋白基因的外显子 44，从而能够产生功能性肌营养不良蛋白。我们期待在临床开发中推进AOC 1044，并尽快安全地将这一非常重要的治疗方法带给患者。

5.艾伏尼布新适应症上市申请获FDA优先审评，基石药业拥有中国权益

8月15日，施维雅宣布TIBSOVO（ivosidenib，艾伏尼布）治疗IDH1突变的复发或难治性（R/R）骨髓增生异常综合征（MDS）新适应症上市申请获得FDA受理并被授予优先审评资格。如若顺利获批，ivosidenib将成为首款用于治疗IDH1突变MDS的靶向治疗药物。Ivosidenib是首个精准靶向IDH1突变的口服小分子抑制剂。2018年7月，FDA根据AG120-C-001研究的积极结果，批准ivosidenib治疗携带IDH1突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）成人患者，成为全球第一个获批的IDH1抑制剂。该研究纳入了179例IDH1突变的复发/难治性AML患者，以每日500mg Ivosidenib的起始剂量口服给药。在主要的疗效评估人群（125例）中，Ivosidenib单药治疗的CR+CRh率为30.4%，CR率为21.6%，总缓解率为41.6%，CR+CRh的中位持续时间为8.2个月。在基线时依赖红细胞和/或血小板输注的84名患者中，29名（35%）在基线后56天可不依赖输血。本次新适应症的上市申请是基于ivosidenib在IDH1突变的R/R MDS患者中的关键I期开放标签研究的积极结果。研究显示，ivosidenib的疗效显著，患者的完全缓解率（CR）为38.9%，客观缓解率（ORR）为83.3%；此外，ivosidenib治疗的安全性良好。值得一提的是，基石药业已获得施维雅授权，拥有在中国大陆、香港、台湾及澳门地区在内的大中华地区以及新加坡地区开发与商业化ivosidenib的独家权益。

6.galectin-3抑制剂GB0139终止开发

8月15日，Galecto公布了galectin-3抑制剂GB0139吸入治疗特发性肺纤维化（IPF）的IIb期GALACTIC-1研究的初步结果。结果显示，GB0139未达到用力肺活量（FVC）下降率变化的主要终点。事实上，每天接受3mg GB0139治疗的患者的FVC年平均下降了316.6mL，而安慰剂组患者的FVC下降幅度较小，仅为127.5mL，这意味着接受治疗的患者情况要更差。此外，Galecto还表示，两组患者的galectin-3蛋白水平都有所上升，这表明GB0139治疗缺乏靶向性。根据GALACTIC-1研究的结果，Galecto计划终止GB0139的开发，该药物也是Galecto进展最快的核心资产。Galectin-3是一种可溶性的-半乳糖苷结合蛋白，广泛分布在心、肾、肝、肺及肠道等组织器官中。Galectin-3有多种生物学功能，其能和细胞表面及细胞外基质多种配体结合，在一系列生理及病理过程中扮演重要角色，包括细胞凋亡、粘附、增殖、迁移、炎症应答、免疫应答和纤维化过程等。今后，Galecto将专注于其他治疗严重肝病的开发机会。Galecto总裁兼首席执行官Hans Schambye表示：“截至2023年7月31日，Galecto拥有约4900万美元的现金流。鉴于GALACTIC-1研究对未来计划的影响，我们目前正在评估资源分配，目标是将现金流延长到2025年。展望未来，我们迫切希望推进口服药物GB1211和GB2064管线。我们相信，之前报告的这些药物的临床结果很有希望，代表着在失代偿期肝硬化和肝细胞癌等重症肝病领域的机遇。我们计划在10月底之前提供更多细节和下一步计划。”

7.Wugen“现货型”自然杀伤细胞疗法挺进人体临床试验

8月16日，Wugen公司宣布，在研同种异体细胞疗法WU-NK-101在治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者的首个人体临床试验中完成第一例患者给药。WU-NK-101是该公司的主打记忆天然杀伤（NK）细胞疗法。该公司同时宣布美国FDA已授予WU-NK-101用于治疗AML的孤儿药资格。WU-NK-101是一种创新免疫疗法，利用记忆NK细胞的力量来治疗液体和实体肿瘤。记忆NK细胞是功能强劲、持久的免疫细胞，表现出增强的抗肿瘤活性和细胞因子诱导的记忆样表型。这种细胞群体具有优越的表型、增殖能力和代谢适应性，使其更适合癌症治疗。WU-NK-101目前正在开发用于治疗AML。Wugen计划启动WU-NK-101与cetuximab联用治疗实体肿瘤的研究。迄今为止，WU-NK-101的研究已经在多种肿瘤模型中显示出令人满意的体内活性，保留了在肿瘤微环境中的抗癌活性，对免疫抑制的抵抗力，以及与检查点抑制剂联用后的增强活性。该项1期临床试验是一项全球性、开放标签、剂量递增和队列扩展研究，在复发/难治性AML患者中评估WU-NK-101的安全性和耐受性，并确定2期临床试验的推荐剂量。它将评估WU-NK-101的安全性、耐受性、药代动力学、药效学、免疫原性和初步的抗白血病活性。Wugen公司总裁兼首席执行官Kumar Srinivasan博士说：“今天的消息代表了Wugen的重要里程碑。WU-NK-101是我们记忆NK细胞平台的第一个进入临床开发阶段的候选疗法。我们的目标是利用记忆NK细胞平台，提供下一代、潜在‘best-in-class’的同种异体记忆NK细胞疗法，改变包括实体瘤在内的癌症治疗。”

8.昂阔医药CDH6靶向ADC在美国获批临床

8月15日，昂阔医药宣布其CUSP06项目已获得美国FDA批准启动1期临床试验。CUSP06是一款高度差异化的靶向cadherin-6（CDH6）抗体偶联药物（ADC），具有可针对多种恶性实体肿瘤进行治疗的潜力。该产品的1期临床试验将评估其在剂量爬坡中的安全性和耐受性，以确定其在铂类难治/耐药巢癌和其他晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）和/或推荐扩展剂量（RDE）。CDH6（钙粘蛋白-6或K-钙粘蛋白）在巢癌和肾癌中高表达，在胆管癌、胃癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤患者中表达也增加。由于CDH6在肿瘤组织中高表达，而在正常组织中表达较少，并且抗体与其结合后ADC复合物能够迅速被内吞，因而CDH6被认为非常适合作为ADC靶点。CUSP06由具有强CDH6亲和力的抗体、蛋白酶可切割连接子和依沙替康载荷（一种拓扑异构酶-1抑制剂）组成。研究人员通过巧妙的设计，包含提高载荷的强度、放大“旁观者效应“、增强连接子稳定性，并可能克服BCRP/P-gp导致的耐药性机制，使得CUSP06成为一款高度差异化的CDH6靶向ADC。在临床前开发研究中，该产品还表现出较好的安全性和可开发性。据昂阔医药新闻稿介绍，CUSP06使用的连接子专门为依沙替康载荷设计，可生成高度稳定和均质的ADC。该载荷是BCRP/P-gp的弱底物，而BCRP/P-gp是导致许多疗法产生化疗耐药性的药物外排泵。在临床前数据中，这种连接子/有效载荷显示出较强的旁观者效应。CUSP06的药抗比为8。

9.治疗阿尔兹海默症，鼻内CD3抗体获FDA批准临床

8月15日，Tiziana宣布其阿尔兹海默症药物foralumab获FDA批准临床。foralumab是唯一的全人源CD3单克隆抗体。同时采用鼻腔局部给药，鼻内给药毒性最小，保证安全性的同时可局部诱导调节性T细胞，然后迁移到大脑以抑制脑部炎症。此前在健康志愿者进行的安全性研究显示，安全性良好，所有剂量都无副作用。foralumab主要通过抑制大脑中小胶质细胞激活起作用，可以针对阿尔茨海默病的根本病理，解决神经炎症问题，神经炎症是由淀粉样蛋白引发的小胶质细胞的激活引起的。预计将于2024年启动临床。而目前获批的AD药物就是针对淀粉样蛋白，因此Tiana创始人Gabriele Cerrone还表示希望推进评估 foralumab 与 FDA 批准疗法联用治疗阿尔茨海默病的效果。除了AD适应症，foralumab还在进行针对SPMS，ALS和长新冠等疾病的研究。Tiziana 认为，许多炎症性中枢神经系统疾病病理可以通过鼻腔给药 foralumab 得到改善。鼻腔给药 foralumab 对调节性 T 细胞有抗炎作用，能够研究多种 CNS 炎症病理学适应症，包括多发性硬化症 (MS) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。Tiziana 对于 foralumab 的差异化设计有两方面，全人源和局部给药。对于鼻腔局部给药的设计，Tiziana 认为是这一种非常有针对性、干净的递送方式，可以在体内看到抗体的效果，而无需抗体本身遍布全身。哈佛医学院布莱根妇女医院 Ann Romney 神经疾病中心的联合主任 Howard Weiner 认为鼻内作用机制在治疗神经疾病有广泛的应用。