丨猎药人俱乐部研究团队整理
人体内产生的GLP-1易被DPP-4迅速裂解而失去活性，半衰期只有1-2分钟，业界开始追求研发出性质更加稳定的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。考虑到制剂的便携性和依从性，GLP-1RA的发展史必将是一部终点是“长效+口服”的奋斗史。
——半衰期进一步延长
从首个GLP-1RA艾塞那肽2005年上市，每日注射两次，半衰期为2.4小时，到第一个长效GLP-1RA阿必鲁肽2012年上市，半衰期为5-6天，再到周制剂司美格鲁肽上市，半衰期165小时，可见延长半衰期是GLP-RA研发的重要方向之一。周制剂司美格鲁肽不仅降糖减重效果显著，还有心血管获益功能，已经成为相关指南推荐用药。
——口服制剂提高患者依从性
诺和诺德2019年推出全球首个口服GLP-1RA上市，以期进一步提升患者的依从性和降低用药成本。目前全球市场仅有司美格鲁肽口服剂Rybelsus，中国市场尚无口服GLP-1RA获批上市。
此外，多靶点制剂也是GLP-RA的重要研发方向。2022年礼来上市的双靶点激动剂替尔泊肽在与司美格鲁肽的头对头临床试验中表现出更为显著的降糖减重效果，以及礼来在研的三靶点药物瑞他鲁肽一再刷新减重纪录，这些结果激励着海内外药企布局多靶点GLP-1RA的研发管线。
受到GLP-1受体激动剂市场潜力的吸引，中国相关企业也先后投入到相关创新药研发当中。截止目前，仁会生物和豪森药业的GLP-1受体激动剂创新药已经获批上市，恒瑞医药、华东医药等公司的创新管线也处于临床阶段。本文主要介绍国内代表性GLP-1创新药企业，既有国内龙头药企，也有新生代创新药企，各具特色。
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先为达：口服+长效
成立时间：2017年
融资轮次：战略投资
先为达生物是一家聚焦代谢性疾病领域生物大分子新药开发生物医药企业，2017年成立。总部位于杭州，研发和国内注册中心位于北京，并先后在澳大利亚、美国设立全资子公司，分别负责海外临床开发，海外注册申报和BD业务，另外在上海也设有办公室。
截止现在，先为达已累积完成6轮融资，融资金额超过10亿元，获得IDG资本、正心谷资本、LYFE Capital、君联资本、拾玉资本、海邦投资等机构的支持。
先为达管理团队既有来自安进、礼来、吉利德、诺华、诺和诺德和葛兰素史克等跨国企业的自身科学家，也有来自本土创新药研发企业的人才。创始人是潘海博士，美国内布拉斯加州立大学生物化学博士，拥有超过25年生物医药从业经历，纤维就职于美国安进、凯因科技等领先生物医药企业。
先为达拥有重组蛋白质和多肽工程技术、脂肪酸修饰长效化技术、多肽口服制剂技术等3个核心技术平台，此外还开发了多项专有技术，包括吸入蛋白治疗药物递送平台。在国内GLP-1RA研发企业中，是为数不多具有脂肪酸修饰技术、口服肽与吸入蛋白递送技术自主研发能力的公司。
先为达申请的发明专利
先为达基于多个核心研发平台，6款药物已获得9项临床试验批件，其中2项已快速推进至III期临床试验，并提前布局海外临床开发。其中5款为GLP-1RA类药物，除了XW014为小分子GLP-1 ，其余均为多肽类GLP-1。
XW003：长效注射GLP-1RA，减重和降糖效果积极
XW003（Ecnoglutide）是一种具有偏向性的新型长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。正被开发用于治疗肥胖症（临床III期）、2型糖尿病（临床III期）、非酒精性脂肪型肝炎NASH（临床I期）以及阿尔兹海默症（临床前） 。
——治疗成年肥胖患者的II期研究
评估Ecnoglutide与利拉鲁肽在澳大利亚和新西兰成年肥胖症患者中的减重疗效，结果显示，治疗26周后，Ecnoglutide 1.2mg、1.8mg和2.4mg组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%（2.4mg组，P<0.001），而对照组利拉鲁肽3.0mg组的受试者体重较基线降低8.8%。在本项研究中，Ecnoglutide的总体安全性与其他GLP-1类药物相似。
——治疗成年2型糖尿病患者的II期研究
评估Ecnoglutide在中国2型糖尿病患者中的疗效，结果显示，在治疗20周时，Ecnoglutide组的受试者糖化血红蛋白（HbA1c）较基线显著降低1.81% 至2.39%，安慰剂组则降低0.55%（P<0.0001）。治疗结束时，81%的Ecnoglutide组受试者实现HbA1c<7%，安慰剂组为19%；33%的Ecnoglutide组受试者体重较基线降低≥5%，安慰剂组为3%。Ecnoglutide在中国2型糖尿病患者中安全性、耐受性普遍良好，未发生与治疗相关的≥3级的不良反应或严重不良反应。
XW004：Ecnoglutide（XW003）的长效口服制剂
XW004是先为达自主研发的新型长效GLP-1多肽药物Ecnoglutide的口服制剂，用于治疗肥胖症（临床I期）、2型糖尿病（临床前）和NASH（临床前）。XW004现已在中国、澳大利亚启动I期临床研究。
XW004通过与口服吸收增强剂的结合，可防止活性物质Ecnoglutide在胃肠道的降解并有助于其入血，以达到每日一次甚至更长时间口服给药，进一步提高了患者依从性。
先为达已公示的口服专利
XW014：口服小分子GLP-1RA
XW014是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，正被开发用于治疗肥胖症（临床I期）和2型糖尿病（临床I期）。XW014现已在美国启动I期临床研究。
作为口服小分子药物，XW014不仅更易于生产，并且具有高度的口服生物利用度。同时，XW014还具有与其他机制互补的口服药物共同开发联合制剂的潜力，从而达到更佳的临床疗效。
XW017：GIP受体激动剂与XW003联合使用
XW017是一种新型、长效的GIP肽类似物，针对生物活性和体内稳定性进行了优化。GIP-1很有可能与GLP-1类似物共同配制，为肥胖症、2型糖尿病和NASH提供更有效的联合疗法。预计将于2023年进入临床试验。
该药物是先为达2021年从赛诺菲手里授权获得的，先为达获得该药物所有相关适应症的全球独家开发、生产、商业化权利。先为达疾患推进GIP受体激动剂与其GLP候选药物XW003的联合使用，以开发疗效和耐受性更佳的代谢疾病联合疗法。经验证，在临床试验中，与GLP-1类似物联合使用的注射型GIP受体激动剂可以改善血糖控制和促进代谢健康，并且有着更为显著的减重效果。
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质肽生物：口服+超长效+新型作用机制减肥药
成立时间：2018年
融资轮次：B轮
质肽生物成立于2018年，专注用大肠杆菌生产重组蛋白质药物，致力于开发治疗慢性代谢性疾病（如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等）创新生物药。公司位于北京。
成立之初，质肽生物即获得由泰福资本领投；后在2020年8月完成了由红杉资本、博远资本、泰煜投资、飞凡创投、翠湖资本投资的A轮融资；2021年5月完成了招银国际、博远资本、红杉资本投资的A+轮融资；2023年3月完成了1亿元级B轮融资，由蓝驰创投领投。
质肽生物研发团队核心成员来自诺和诺德、甘李药业等知名企业。创始人张家旭博士拥有30年以上生物制药和科研经验，曾任职诺和诺德研发副总裁。管理团队均有在诺和诺德工作的履历。
围绕代谢性疾病，质肽生物已经建立了四个技术平台：QLFold高效包涵体蛋白复性技术平台；QLLong长效技术平台；QLFusion融合蛋白技术平台；QLOral口服药物技术平台。基于技术平台，搭建了5条GLP-1RA管线，涵盖口服制剂、新型作用机制药物、专门治疗NASH的GLP-1RA等。
ZT002：完全对标司美格鲁肽的新型长效GLP-1受体激动剂
ZT002是基于多肽长效技术平台(QLLong)开发的新型超长效GLP-1受体激动剂，具有自主知识产权，用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物血糖不达标的成人2型糖尿病患者的血糖控制，及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。
临床前研究证实ZT002分子与目前临床治疗用GLP1有相同疗效，但2-3倍长的半衰期，有希望成为全球第一个每月仅给药一次的GLP1受体激动剂。目前，ZT002注射液已在澳大利亚和中国开展1期临床。基于临床前转基因小鼠AD模型的研究，ZT002可以显著改善小鼠的认知功能障碍，同时显著减轻海马脑区内的A斑块沉积以及神经炎症，2023年8月10日，ZT002获得CDE临床试验默示许可，开发治疗阿尔茨海默症。目前，ZT002已获批的适应症有成人肥胖或超重患者减重治疗、成人2型糖尿病患者的血糖控制及阿尔兹海默症。
ZT007 ：新型减肥机制GDF-15，连接GLP-1分子
ZT-007是一种新型长效双激动剂，主要治疗肥胖症。生长分化因子 -15（GDF-15）具有强有力的肥胖治疗潜力，通过连接 GLP-1 分子，使得 ZT007 获得同时调控血糖代谢、食欲调控等方面的功效，并有望实现25%以上的减重效果。
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鸿运华宁：GPCR抗体药物
成立时间：2019年
融资轮次：C轮
鸿运华宁创立于2010年，总部位于杭州，在美国、欧洲、澳大利亚和中国郑州设有分支机构，具有“全球首创”和“同类最优”潜质的GPCR抗体新药研究、开发、生产与销售的国际化企业。
公司团队核心成员主要来自美国安进、百时美施贵宝、美国国立卫生研究院、勃林格殷格翰等大型跨国药企和著名研发机构，平均拥有20年以上的海外新药研发经历。创始人景书谦博士为美国加州大学生物学博士，拥有30余年的生物制药行业经历，曾先后在美国Salk研究所、百时美施贵宝药业、安进公司工作，其中包括15余年的美国安进公司新药研究和开发经验。另一位非常重要的人员是景博士的师弟——张成博士，担任鸿运华宁高级副总裁、首席科学家。张博士学习和工作履历同样亮眼，美国加州大学圣地亚哥分校博士学位、麻省理工学院博士后；先后进入千年制药、安进公司，从事以膜蛋白家族GPCR为靶点的治疗性抗体研发。
鸿运华宁当前已经完成了3轮融资，最近一次是2021年3月完成了逾7800万美元的C轮融资，资本方包括招商资本、中源资本、泰格医药等8个资方。融资资金主要用于推进抗体新药GMA102、GMA105、GMA301A/B、GMA131等核心重磅产品的境内外临床试验，推动新药分子GMA106、GMA202和GMA306等的临床申报以及其它后续管线项目的开发工作。
GPCR家族成员具有非常保守的空间结构，天然表达量低、膜蛋白不易纯化，使得有生物学活性的GPCR抗原难以制备，跨膜受体抗体筛选困难，从而导致GPCR抗体药物的开发难度很大，因此以GPCR为靶标的抗体药物开发成为行业内公认难啃的“硬骨头”。截止目前，全球仅有5款上市的GPCR药物，其中安进与诺华共同开发的抗体Aimovig 20222年销售额达6.3亿美元，表现出“重磅炸弹”的潜质。
全球上市GPCR药物
鸿运华宁基于GPCR抗体技术平台以及全球独创的多特异性药物M-Body技术平台，建立起了一条包括21个新药品种的产品链，其中6个原创新药处于临床试验阶段，6个全新的抗体分子处于临床前阶段，十几个全新的抗体和M-body分子处于早期研发阶段。其中M-Body是一类专门设计用于干涉一条以上信号通路的分子，该类分子通常由核心抗体和具有生物功能活性的片段组成。采用这种结构设计开发的M-Body抗体，结构稳定、长效，易于生产和纯化。
GMA102：全球第一个直接作用于GLP-1R的抗体类候选药物
GMA102具有和GLP-1受体双重结合位点，是会产生信号通路偏好性（Bias）的抗体新分子。通过激活GLP-1R，调控下游偏好性信号通路，提高胰岛细胞的胰岛素分泌水平，降低血糖。与现有GLP-1类药物相比，临床结果显示GMA102的安全性有明显提高，有望成为作用时间更长、疗效更好、耐受性更好的治疗2型糖尿病的抗体新药。
2023年7月25日，GMA102注射液联合二甲双胍治疗2型糖尿病（T2DM）的关键性III期临床试验完成所有受试者的入组。该研究计划入组432例受试者，主要终点为24周HbA1c相对基线的变化。
GMA106：抑GIPR/激活GLP-1R双靶点抗体药物
GMA106是一款同时靶向GIPR和GLP-1R的M-body，鸿运华宁利用专有平台定向设计的第二代肥胖症药物，可在特异性阻断GIPR信号通路的同时激活GLP-1R，通过多通路协同降低体内脂肪蓄积与胰岛素抵抗。其适应症主要是肥胖症、非酒精性脂肪肝和糖尿病。
GMA106在澳洲进行的I期临床试验显示出良好的耐受性与安全性，不仅未存在明显副作用，而且其分子内的抗体半衰期长（约53天）。目前未揭盲的药效数据表明，停止用药后（3-5个月），明显防止受试者减重后反弹。尤其是，能降低单位体重的脂肪含量，而不降低肌肉含量；安全性也非常好。这些特性都使得GMA106有望成为新一代减重、减脂、停药防反弹的候选减肥药物。
与GMA106相同靶标、相同作用机理的是安进的多肽抗体AMG133，该药物的作用机制是抑制GIPR激活GLP-1R，针对肥胖适应症，只需每四周注射一次。最新临床I期数据显示，使用药物治疗的肥胖患者在经过12周高剂量治疗后，体重与基线相较减少了14.5%，相较于同类产品减重效果更优。
今年6月，中国生物制药与宏运华你跟达成协议，双方共同开发双靶点减重创新药GMA106，鸿运华宁将从交易中获得最高5700万美元的首付款与里程碑付款，中国生物制药则将获得GMA106在大中华区的独家开发和商业化权益。
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华东医药：全方位布局，聚焦多靶点+口服创新
成立时间：1993年
融资轮次：IPO
华东医药成立于1993年，1999年在深交所上市。业务覆盖医药全产业链，专注于医药工业、医药商业、医美、工业微生物四大板块。
2023H1实现营收203.85亿元（+12%），实现归母净利润14.3亿远（+7%）。其中2023Q2实现营收102.7亿元（+11%），归母净利润6.8亿元（+7%）。从业务表现来看，医美增速超预期，2023H1收入12.24亿元（+36.4%）。
目前华东医药产品管线达46项，其中围绕GLP-1靶点方面深度布局，已构筑包含口服、注射液在内的长效及多靶点创新药/类似物产品管线共9款，包括1款上市，6款临床在研，2款临床前。
利拉鲁肽类似物：国内首款GLP-1RA减肥药
利拉鲁肽类似物的糖尿病适应症已于2023年3月获批，肥胖获超重适应症已于2023年7月上市。目前针对减重的适应症线上在售价格是一支298元。利拉鲁肽注射液糖尿病适应症正在全国各省开展挂网和进院的工作，已完成全国 20 多个省份的挂网工作，预计将于9 月份完成全部省份的挂网。此外，院外市场也是减肥适应症的主要销售渠道，包括线上平台及线下药店、医美机构，华东医药也在积极进行布局。利拉鲁肽的获批进一步补充了华东医药的内分泌产品管线，与现有的奥利司他胶囊实现临床和院内外市场的协同互补。
利拉鲁肽在国内专利已经到期，国内已经有10余家药企加入了利拉鲁肽类似药/仿制药的研发，在研适应症大多为糖尿病，华东医药的减重适应症已经获批。
HDM1002：口服小分子GLP-1RA
临床前研究显示，HDM1002可强效激活GLP-1受体，诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生，具有强效的改善糖耐受、降糖和减重作用并且显示出良好的安全性。其糖尿病适应症已于2023年5月获中美双IND批准，肥胖适应症已经获得中国CDE批准临床试验。截止目前全球尚无口服小分子GLP-1受体激动剂上市。
全球临床在研小分子GLP-1RA管线
HDM1005：GLP-1R/GIPR 双靶点长效激动剂
自主研发的 GLP-1R/GIPR 双靶点长效多肽类激动剂已经进入IND研究阶段，预计2024年初递交IND申请。
DR10624：全球首款进入临床的GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点激动剂
该药物是华东医药控股子公司道尔生物在研的一款GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点激动剂，于2023年7月在新西兰完成了治疗肥胖症的1期多次递增剂量给药（MAD）临床试验的首例受试者给药。DR10624用于超重或肥胖人群的体重管理的中国 IND 申请已于2023年7月获批，糖尿病适应症的中国IND申请已于2023年6 月递交，重度高甘油三酯血症适应症的中国IND已于2023年8月递交。
DR10628：GLP-1R/GIPR双靶点激动剂
DR10628是道尔生物在研的一款GLP-1R/GIPR双效激动剂，在临床前动物试验中，表现出显著的降糖和减重药效。适应症为糖尿病、非酒精性脂肪肝（NASH）等代谢疾病。DR10628的脂肪酸链更长，因此体内半衰期更长，临床拟每周给药一次。
道尔生物
华东医药于2021年4月以48750万元收购其75%股股权。道尔生物从事抗体、融合蛋白及多肽药物开发的平台型研发公司。拥有xLONGylation重组类PEG化修饰技术平台、MultipleBody多靶点技术平台、AccuBody肿瘤精准给药技术平台、以及HTS-VHHBody单域抗体的高通量发现和改造平台等多个独创的蛋白工程、抗体工程平台技术。其中，xLONGylation重组PEG（rPEG）平台是利用蛋白质工程技术，模拟PEG构象，通过定向设计改造获得的多肽长链，具有高水化半径，低免疫原性，生物可降解等特性。可以通过序列长度，融合方式，数量等多方面灵活选择来增大水化半径，延长蛋白/多肽药物体内半衰期。
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恒瑞医药：口服+双靶点+抗体融合蛋白+复方制剂
成立时间：1970年
融资轮次：IPO
恒瑞医药成立于1970年，2000年在上交所上市，是一家集研产销为一体的创新型国际化药企。恒瑞医药产品聚焦抗肿瘤、手术用药、自身免疫疾病、代谢性疾病、心血管疾病等领域。目前国内已有13款创新药及2款引进的创新药获批上市，在研管线储备雄厚，国内外开展的临床试验达260多项。
2023H1实现营收入111.6亿元（+9.19%），归母净利润23.08亿元（+8.91%）。上半年仿制药收入基本持平，创新药收入达49.62 亿元（含税），拉动增长。公司实现营收利润双增长，创新药持续兑现，并在国际化进程中取得阶段性进展。
恒瑞医药围绕GLP-1靶点布局丰富，目前有5款产品在布局，涵盖了口服、双靶点、复方制剂等产品类型，临床产品在顺利推进中。公司强大的销售能力有望奠定在减肥市场中龙头地位。
HRS9531：GIPR/GLP-1R双靶点激动剂
作为一款GIPR/GLP-1R受体激动剂，对标药物是礼来的替尔泊肽，已有的临床前研究数据显示：HRS9531最高剂量（5.4mg）组在治疗36天后减重8.0kg（10%）。恒瑞医药在该项目投入的研发费用约为6225万元。
HR-1816：GCGR抗体/GLP-1融合蛋白药物
目前处于治疗糖尿的临床1期研究阶段。2020年6月25日，恒瑞医药首个GPCR抗体专利公开，HR-1816与鸿运华宁开发的GIPR抗体/GLP-1融合蛋白与GCGR抗体/GLP-1融合蛋白稍有不同，前者GLP-1融合到轻链的N端或C端，而恒瑞的GCGR抗体/GLP-1结构中GLP-1被融合到重链的N端。
HR17031：长效胰岛素/GLP-1复方制剂
目前临床阶段尚无国内企业开发同类药物。诺和诺德的 Xultophy（德谷胰岛素+利拉鲁肽）和赛诺菲的Soliqua（利司那肽+甘精胰岛素）是国内获批仅有的同类药物，获批时间分别为2021 和 2023 年。2022 年度合计拿下 6.23 亿美元的销售额。诺和诺德还开发了司美格鲁肽+长效胰岛素 Icodec 的复方制剂 IcoSema，国内已启动 III 期临床。
资料来源：
各公司官网、医药魔方、 Insight数据库、华金证券
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