潜在FIC/BIC！复宏汉霖两款ADC创新药同时获批临床

2023年10月27日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，基于与宜联生物的合作，公司开发的两款抗体偶联药物（antibody-drug-conjugate, ADC）——靶向表皮生长因子受体（EGFR）的新型ADC候选药物注射用HLX42，及靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型ADC候选药物注射用HLX43，已经同步获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批准，拟用于晚期/转移性实体瘤的治疗。这是复宏汉霖首批步入临床开发阶段的ADC创新药。目前针对PD-L1靶点开发的ADC产品较少，HLX43是国内首个进入临床阶段的靶向PD-L1的 ADC产品。此外，公司管线中多款ADC/AXC候选药物正处于临床前开发阶段。

EGFR靶向ADC候选药HLX42

EGFR属于受体酪氨酸激酶，在细胞增殖、分化和迁移的过程中发挥重要作用。研究发现，与正常组织相比，EGFR的突变或者高表达与非小细胞肺癌、结肠癌等肿瘤的发生密切相关，是抗肿瘤药物开发中的重要靶点[1]。尽管多款EGFR抗体和第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经在肿瘤治疗中获得了广泛成功，但对于因耐药而导致的标准治疗失败或治疗后复发的肿瘤患者，仍存在未满足的临床需求[2]。近年来，随着ADC技术的快速发展，ADC药物的开发为肿瘤患者提供了新的治疗方案[3]，靶向EGFR的ADC药物有望克服现有靶向EGFR治疗的耐药机制，为更多晚期非小细胞肺癌、结直肠癌等患者带来临床获益。

HLX42由高度特异性的人源化lgG1 EGFR抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。其中，HLX42的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I（Topoisomerase I）小分子抑制剂，通过造成DNA双链断裂，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX42的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应，独特的作用机制使得HLX42较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。

PD-L1靶向ADC候选药HLX43

程序性死亡-配体1（PD-L1）是一类跨膜蛋白，是免疫反应中重要的负性调控因子，可通过与程序死亡受体1（PD-1）结合启动T细胞程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸[4]。近年来以抗PD-1/L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂促进了肿瘤免疫治疗的高速发展，成为肿瘤患者各线治疗的主要手段之一。然而，部分PD-L1阳性患者对该疗法无响应，或者出现耐药[5]。鉴于PD-L1在非小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌等多种癌种中均有表达，且在正常组织中的表达有限，因此PD-L1在作为免疫检查点之外，还具备开发PD-L1靶向ADC药物的潜力，有望为无法从PD-1/L1免疫治疗中获益的患者带来有效的治疗方案[6]。

HLX43由高度特异性的人源化lgG1 PD-L1抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。其中，HLX43的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I（Topoisomerase I）小分子抑制剂，通过造成DNA双链断裂，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX43的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应，独特的作用机制使得HLX43较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。

兼具抗体分子的高度靶向性和细胞毒素的强大杀伤力，HLX42、HLX43已经在非临床药理学研究、药代动力学研究及安全性评价中展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI（奥希替尼）或EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗）耐药的非小细胞肺癌及结直肠癌肿瘤模型中，HLX42显示出肿瘤杀伤效果。在抗PD-1单抗耐药的非小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌等肿瘤模型中，HLX43显示出良好的肿瘤杀伤效果。值得一提的是，HLX42及HLX43的临床前研究数据同步入选了2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会，以壁报形式进行展示。复宏汉霖也计划启动相应的I期临床研究，以评估HLX42/HLX43在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学特征。

未来，复宏汉霖将持续立足于未满足的临床需求，充分发挥公司在抗体药物和抗体偶联药物领域的一体化平台优势，积极探索新靶点、新机制，不断拓展疾病领域和新分子类型，为全球患者带来更多高质量、可负担的创新治疗方案。