9月26日，吉利德宣布终止管线产品CD47单抗Magrolimab在携带TP53突变的急性髓样白血病（AML）的III期临床试验（ENHANCE-2研究），原因是与现有标准治疗相比，Magrolimab在TP53突变的AML患者中显示出生存获益的可能性并不大。这也是继今年7月吉利德终止Magrolimab在高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期临床试验（ENHANCE）后终止的第二项只剩“临门一脚”的III期研究。ALX Oncology于10月3日宣布CD47抑制剂（SIRP融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）与曲妥珠单抗、CYRAMZA（Ramucirumab）和紫杉醇联合治疗HER2-阳性胃/胃食管交界处癌症患者的二期临床取得积极数据，并引发股价暴涨56%。国内方面，几乎全力押注CD47药物的宜明昂科，不仅在一级市场获得了礼来亚洲基金、荣昌创投等投资机构的青睐（6年融资超14亿元），而且在港股IPO“收紧”的背景下，于2023年9月5日成功登陆港交所，上市至今涨幅超45%。
2023年或成创新中药出海元年？
CD47赛道之所以“魔幻”，是因为它既令人兴奋，又让人迷惑和捉摸不透。其中，令人兴奋的原因有二：一方面，由外资药企巨头掀起了CD47赛道的资本热潮，例如吉利德斥资49亿美元收购了CD47知名玩家Forty Seven，辉瑞斥资近23亿美元收购了Trillium公司等。另一方面，在于CD47展现出泛癌药潜力，市场尚处蓝海阶段（全球未获批任何一款相关药物）以及极其“诱人”的百亿级美元市场空间。
CD47之所以被称为“下一个PD-1”，是因为作用机制类似于诞生了O药（年销售额几十亿美元）、K药（超百亿美元）等“全球药王”的PD-1，而且能广泛表达在不同癌细胞上，具备泛癌种治疗的潜力。根据弗若斯特沙利文的资料，CD47/SIRP靶向疗法在全球和中国都有巨大的市场潜力，预计2030年CD47/SIRP靶向疗法在全球和中国的市场规模将分别达到126亿美元、22亿美元。
与此同时，CD47赛道又充满着迷惑和捉摸不透的色彩。这是由于药企未能有效解决CD47药物容易出现的安全性和疗效问题，导致新药研发一一折戟，至今全球仍未有相关药物成功上市。而且，许多针对CD47靶点的研发策略，不是行不通就是尚在验证且最终能否成功还是个谜。CD47新药的安全性问题，在于CD47既表达在肿瘤细胞，也表达在人体内红细胞上，后者容易出现血液毒性问题。疗效方面，虽然药企针对Fc结构域的改造策略在一定程度上解决了安全性问题，但是由于不能实质性改变CD47药物对红细胞的强结合特性，仍会导致发生影响疗效的“抗原沉默效应”。
尽管吉利德Magrolimab选择在Fc端采用IgG4亚型而非Fc效应器功能最强的IgG1亚型（实际上是通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标），ALX Oncology开发的Evorpacept（ALX-148）采取了让“Fc域”灭活的策略，也都有一些临床研究遭遇失败。尤其是吉利德，在两个多月内终止了两项III期临床试验，距离上市只剩“临门一脚”，甚是惋惜。不过，两家国外头部玩家均未放弃CD47药物的研发。其中，ALX Oncology更是于10月3日公布了evorpacept联合其他用药治疗胃癌获得积极数据的二期临床结果。
保卫CD47
艾伯维正面临以修美乐为主的支柱产品的专利悬崖。如果按照去年的趋势，今年Keytruda很有可能取代修美乐的“药王”的地位。今年上半年，艾伯维的收入营收下降约10%。即便如MNC，这时也要考虑起投入回报比，进行部分收缩。尽管失去了强大的合作伙伴，天境生物仍将继续开发Lemzoparlimab。根据该公司向SEC提交的文件，Lemzoparlimab正在中国进行一项与氮杂胞苷联用治疗高危骨髓增生异常综合征的III期临床注册研究。
对于这家“概念股”，天境生物仍在以Lemzoparlimab成为中国首个治疗血液恶性肿瘤的CD47单抗的目标而努力。同样，在CD47布局较早的康方生物也于9月26日传出利好。根据公告，康方生物自主研发的新一代CD47单抗AK117联合阿扎胞苷治疗初诊较高危骨髓增生异常综合征的II期临床申请，已获得FDA批准。
康方生物表示，相比于其他因诱导红细胞凝集而加重骨髓增生异常综合征患者贫血的CD47单抗，AK117在保持与肿瘤细胞表面CD47结合活性的同时，不会诱导红细胞凝集。此前，这种联合疗法在前期临床研究探索中已取得了积极的临床结果，减少了骨髓增生异常综合征患者的贫血及输血需求，展现了良好的安全性和显著的有效性。
本土来说，布局CD47研发的企业不在少数，天境生物、康方生物之外，信达生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞医药、再鼎医药、石药集团等多家企业都位列其中。一味渲染“唱衰论”无益于问题解决，不仅是CD47靶点如此，其他赛道亦如此。跳出CD47的负面漩涡，不难发现很少有靶点、药物开发能一帆风顺。就如同现今如火如荼的ADC药物，从2000年首款药上市到2023年的爆火，也经历了20多年沉浮，更别说向前再追溯，自“魔法子弹”概念提出到首款产品落地，跨度约一个世纪。
TIGIT靶点同样崭新，或许同样备受安全性困扰PI3K抑制剂更有参考价值。从2014年首款上市至今，市面上已有5款PI3抑制剂在售。作为行业中第一个吃螃蟹的人，吉利德的PI3K抑制剂Idelalisib上市之初，就携带有4项黑框警告，提示其存在包括致命性肝脏问题在内的风险，临床终止率更是高达50%。2016年3月，Idelalisib在其临床研究中曾出现与感染相关导致死亡的严重不良事件，曾先后遭到EMA和FDA的警告与调查，吉利德随后宣布暂时停止idelalisib的所有临床研究。而在2022年1月，上市6年的PI3K抑制剂Idelalisib最终还是被吉利德撤出小淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤市场。曾经，FDA对血癌领域内的PI3K抑制剂给予加速批准，但因安全性问题失去这一殊荣的却不止Idelalisib。在推出16月后，TG Therapeutics的Ukoniq也被FDA撤销了加速批准。FDA开始收紧对PI3K抑制剂的监管。2022年3月打回MEI Pharma的PI3K抑制剂申请，并在当年4月，就PI3K抑制剂在血癌领域未来的临床试验设计进行讨论投票。
即使如此，可以说PI3K抑制剂是失败的吗？根据巨头们财报上的数据，答案是否定的——虽然不乏磕绊，它们还在药企和患者发光发热。可以相信CD47也是如此，正如“我不入地狱，谁入地狱”。
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