AI对于新药的发现与开发，似乎是必然趋势。虽然，科研人员一直对AI存在怀疑，但并不阻碍其在新药研发中的发展势头。从2023年国内首次申请的新药IND品种来看，已有多个品种基于此而诞生。故，这种AI引领的新药研发模式正在逐点打破研发边界。
2023年国内
首次IND品种中的AI产品
在刚刚过去的2023年，我国新药开发再迎新高，其中有多个品种是在AI的高强度赋能的基础上而推进临床，具体如德睿智药的MDR-001、杭州维坦医药的WT-1108、英矽智能的ISM3091和ISM5411等。
MDR-001，据报道是德睿智药首条经由自研Molecule Pro一站式AI驱动药物发现平台辅助设计的创新管线，属于非竞争性GLP-1受体激动剂，与同类临床在研药物相比，MDR-001体内外药效类似或略优，成药性（包括PK和安全窗）大幅提高。同时在早期的糖尿病合并肥胖猴药效模型中长期给药发现，除了有效的降糖和降体重外，MDR-001还能使HbA1c恢复到健康猴水平，且停药后恢复期没有出现反弹，提示MDR-001有助于修复受损胰岛细胞及恢复胰岛功能，显示出可以治愈早期糖尿病的潜力，与现有的治疗药物及临床在研药物相比，具有明显的差异化优势和更大的市场潜力。
图1.1 德睿智药部分自研管线
（图片源：https://www.mindrank.ai/zh-CN/pipeline）
WT-1108，据报道是杭州维坦医药科技有限公司基于特色化合物库、Al+创新药综合研发技术平台自主研发的具有全新骨架结构、全新作用机制、高选择性的P2X3受体抑制剂，拟用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽、瘙痒、疼痛等临床需求迫切适应症。其靶点效果明确，相较在研临床药物，具有生物利用度高，药效强、副作用小、安全性高等一系列优点，有望成为该领域BIC药物。
图1.2 杭州维坦医药药物创新平台
（图片源：http://www.westanpharma.com）
ISM3091，是英矽智能开发的人工智能生成平台Chemistry42促成的第三个临床阶段项目，为USP1抑制剂。据公开信息，Exelixis从英矽智能获得ISM3091全球开发和商业化权利，根据协议条款英矽智能授予Exelixis开发和商业化ISM3091及其他靶向USP1化合物的全球独家许可，并在2023年第三季度获得8000万美元的预付款。此外，英矽智能还有资格获得基于后续开发、商业化和销售的里程碑付款，以及未来产品净销售额的分级版税。
另，ISM5411也是英矽智能开发的第五个进入临床阶段的新药项目，该候选药物同样是由英矽智能自有分子生成引擎Chemistry42辅助开发的一款肠道限制性口服小分子抑制剂，具有新颖分子骨架和独特结合模式。在临床前研究中，ISM5411作为一种口服肠道限制性小分子抑制剂，表现出良好的安全性和显著的抗结肠炎疗效。
图1.3 英矽智能AI赋能的药物研发管线
（图片源：https://insilico.com/pipeline）
国内外AI制药公司
发展及重大交易举例
公开信息显示，当前全球AI制药公司已有数百家，截至2023年11月中国AI制药公司已超过90家，其中的晶泰科技和英矽智能已向港交所提交上市申请。
AI在新药研发中的价值，最具说服力的莫过于投融资情况及公司之间的交易，现已涌现众多合作。如2022年武田以60亿美元收购Nimbus Therapeutics的潜在“best-in-class”TYK2抑制剂NDI-034858，引起了行业轰动。根据该协议，武田将向Nimbus Therapeutics支付40亿美元的首付款，以及20亿美元销售里程金，总金额高达60亿美元。
再如2024年伊始，Isomorphic Labs与礼来和诺华签署协议：与礼来的合作中Isomorphic Labs将获得4500万美元前期付款，并有资格获得高达17亿美元的里程碑付款，而与诺华的合作中Isomorphic Labs将获得3750万美元前期付款，并有资格获得高达12亿美元的里程碑付款。
又如，英矽智能2024年宣布与意大利制药公司美纳里尼集团及其全资子公司Stemline Therapeutics达成一项总额超过5亿美元的授权合作，Stemline将向Insilico提供1200万美元的预付款。
通常，AI制药公司往往不局限于一笔融资或者一项合作，一些国际上的AI制药公司也是被众多国际药企青睐，并实现共同成长。如2017年，GSK与Exscientia签署协议，按里程碑Exscientia可获得GSK提供的3300万英镑的研究资金；同年，赛诺菲出资2.73亿美元与Exscientia共同开发治疗糖尿病及其并发症的双特异小分子药物，涉及45个单靶点和1000个双靶点组合；另，拜耳和Exscientia于2020年初签署了一份为期3年、价值2.4亿欧元的合作协议，通过结合Exscientia的AI药物研发平台以及拜耳的数据，专注药物早期研究，识别及优化具有心血管疾病和肿瘤治疗作用的先导化合物；再，2022年Exscientia发布其与Evotec基于AI共同合作研发的抗肿瘤药物EXS21546在健康受试者中的Ⅰ期研究数据。该药物是一款腺苷A2A受体拮抗剂，用于治疗成人晚期实体瘤。
图2.1 Exscientia公司药物研发管线
（图片源：https://www.exscientia.ai/pipeline）
AI应用
于新药发现的“成功&潜力”案例
如上所述，TYK2抑制剂NDI-034858的交易曾引起业内轰动，商业背后源自技术推动的产品性能。该品种最初源自Nimbus公司，是从650万个商业化合物中筛出240万个类药及类先导分子。再根据与JH2结构域的打分等过程，最终筛出了3个母核片段，这3个母核分子与TYK2 JH2域结合的Kd在130nM到350nM之间。在后续的结构优化过程中，Nimbus公司使用自由能微扰技术（FEP+）计算设计的配体对TYK2的JH2和JH1结合位点的结合力，同时也需要考虑配体在溶剂和蛋白中的熵和焓效应，以及蛋白质残基的局部动力学和second-shell效应。最后再经过药物化学改造并充分探讨了SAR后确定了候选分子NDI-034858（TAK279）的结构，当前TAK279的最高临床阶段为III期。
图3.1 虚拟筛选过程及结果
（图片源：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00600）
再如，国内知名的AI制药公司英矽智能，已经公开多项成功案例。近日，于JMC发表了一篇题为《Discovery of Tetrahydropyrazolopyrazine Derivatives as Potent and Selective MYT1 Inhibitors for the Treatment of Cancer》（2024）的研究论文。英矽智能利用Chemistry42基于结构的药物设计（SBDD）策略，并设置严格的参数筛选指标，从头设计了一系列靶向MYT1的化合物。在这些结构新颖的化合物中，有一个系列脱颖而出被选为苗头化合物。随后对该复合物进行了X射线晶体结构分析，发现细微的化学结构改变对化合物活性有重大影响。该分子具有良好的MYT1活性，对Wee1和其他激酶具有出色的选择性，从而降低了脱靶效应的潜在风险，使得化合物更为安全。在临床前研究中，该化合物还显示出理想的体内抗肿瘤功效，和具有开发潜力的ADME和PK/PD性质。
图3.2 SBDD/酰胺和核心结构的SAR初步研究
（图片源：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01476）
小结
AI于制药领域的应用，是趋势，也是国家战略要求，这一领域的投入与产出也在日益增多。虽然，在新药的发现与开发过程中，AI尚不能真正地实现研发人员心中的预期，但不可否认的是，AI的赋能加持，在聊胜于无的基础上可能会出现意想不到的可能。更重要的是，行业须持续关注这一领域的发展与产出，防止技术的迭代所带来的巨大冲击。
参考：
1. https://www.mindrank.ai/zh-CN/pipeline
2. http://www.westanpharma.com/technology.aspx
3. https://insilico.com/pipeline_target_usp1
4. https://news.yaozh.com/archive/40176
5. https://www.prnasia.com/story/429001-1.shtml
6. https://insilico.com/pipeline
7. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1771817481042255551&wfr=spider&for=pc
8. https://news.sina.cn/2024-01-05/detail-inaanncv4931246.d.html
9. https://www.exscientia.ai/pipeline
10. AI制药加速落地.中国证券报/2024年/1月/10日/第A05版
11. 人工智能在新药研发中的应用进展.药学进展.
12. Prog Pharm Sci Nov.2022Vol.46No.11
13. JMC. 2023. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00600
14. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01476
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