药融云医药投融资数据库最新信息显示，Frontier Medicines公司近期成功完成了8000万美元的超额C轮融资。本轮融资由Deerfield Management Company和Droia Ventures共同领投，同时得到了战略投资者Galapagos NV的高度参与。此外，既有投资者DCVC Bio、MPM Capital和RA Capital Management等也积极参与了此次融资。此次所募集的资金将主要用于推进Frontier Medicines公司的潜在“first-in-class”KRAS G12C抑制剂FMC-376以及其他药物管线的临床开发。
FMC-376是一款在研口服的KRAS G12C小分子抑制剂，其独特之处在于能够同时靶向处于活性（ON）与非活性（OFF）状态的KRAS蛋白，该疗法已在多种KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）、和结直肠癌模型以及NSCLC脑转移模型中显示出体内有效性，预计能够提高临床有效性并延长发生耐药性的时间。FMC-376独特的双重作用机制有可能克服当前KRAS G12C抑制剂应答率不高和耐药性的问题。
KRAS为何被认为是“非成药性”靶点？
KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，它的突变会激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路，促进细胞增殖和分化，还能够对肿瘤微环境产生影响，最终驱动肿瘤的发生。而KRAS突变作为其中的重要组成部分，是众多实体瘤中影响预后的关键因素。
KRAS突变常见于多种恶性肿瘤中，其在人群突变频率最高(>85%)，其次是结直肠癌(约40%)，非小细胞肺癌(约30%)。而KRAS G12C突变又是肺部肿瘤中最常见的KRAS突变，约占KRAS突变的40%，带有这种突变的NSCLC患者往往预后不佳。
很长时间以来，研究认为KRAS突变蛋白是“难以成药”的靶点。原因主要有两点：一、由于KRAS蛋白结构的特殊性，其表面相对光滑，缺乏与小分子药物结合的“口袋”；二、KRAS对核苷酸GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，难以结合KRAS蛋白并抑制其活性。
sotorasib研发现状
但近年来，随着美国食品药品监督管理局（FDA）分别于2021年5月和2022年12月加速批准两款KRAS G12C抑制剂sotorasib（AMG-510）和adagrasib（MRTX849）上市后，KRAS G12C靶向治疗迎来前所未有的蓬勃发展，也为携带KRAS基因突变的恶性肿瘤患者提供了新的治疗希望。
全球首款上市的KRAS靶向药，破局不可成药靶点
Sorasasib（AMG-510）是由安进公司研发的一种可逆且高选择性的小分子抑制剂，专门针对KRAS G12C突变。这一药物经过近40年的研究，终于成为首个获批的KRAS靶向疗法，并且是唯一一个被批准用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向药物。2021年1月，百济神州与安进的合作使得AMG-510（Sotorasib）被中国国家药品监督管理局（NMPA）列入“拟突破性治疗药物品种”。目前，AMG-510在国内正处于申请临床阶段。
Adagrasib（MRTX849）是由Mirati Therapeutics公司研发的另一种口服KRAS G12C抑制剂。它具有高效和高选择性，主要用于治疗那些既往至少接受过一次系统治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。MRTX849的作用机制是通过不可逆地将KRAS分子锁定在其非活性状态，从而最大化抑制效果，并防止肿瘤细胞生长。这种药物展现出显著改善的半衰期和对肿瘤的渗透能力，能够在整个给药间隔期间关闭KRAS信号，并表现出比之前的KRAS突变选择性抑制剂更高程度的抗肿瘤活性。
尽管既往的研究显示，sotorasib和adagrasib分别为KRAS G12C突变的NSCLC患者带来了6.8和6.5个月的中位无进展生存期（PFS）的临床益处，但在亚洲患者人群中的数据仍然有限，这意味着临床获益仍有进一步提升的空间。因此，针对这一人群的研究和探索新的治疗策略显得尤为重要。
adagrasib临床试验结果查询
国内KRAS G12C抑制剂进展
虽然KRAS G12C抑制剂开发难度大，但是仍吸引了众多企业布局。截至目前，国内尚无KRAS G12C抑制剂上市，但迎来研发热潮，竞争也变的越来越激烈。
据药融云数据库统计，国内KRAS G12C抑制剂布局企业约七成还处于临床前阶段，已进入临床的有20余家。其中进度较快的有D-1553（申请上市）、IBI-351（申请上市）、MRTX-849（III期临床）、GDC-6036（III期临床）和JDQ443（III期临床）、JAB-21822（II期临床）等，国内“首款”的殊荣最终花落谁家，值得期待。
D-1553是由益方生物自主开发的国内首个进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂，也是首个获得CDE突破性治疗品种的国产KRAS G12C抑制剂。2023年8月3日，中国生物制药曾公告，下属正大天晴药业集团已与益方生物签订许可与合作协议，获得后者KRAS G12C靶向药物D-1553产品在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。
IBI-351 (GFH-925) 是劲方医药研发的一款新型、具有口服活性的强效 KRAS G12C 抑制剂，通过阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。2021年9月信达生物与劲方医药宣布达成全球独家授权协议，信达生物作为独家合作伙伴获得GFH-925在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。
国内KRAS G12C抑制剂布局企业及进度查询
MRTX-849（阿达格拉西布，Adagrasib）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。2021年6月1日，中国再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议，获得在中国开发和独家商业化Adagrasib的权利。
JAB-21822（Glecirasib，戈来雷塞）是$加科思-B(HK|01167)$自主研发的KRAS G12C变构抑制剂，初步临床效果积极，是潜在的同类最佳分子。戈来雷塞可作为单药用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、、结直肠癌等实体瘤，与SHP2i、EGFRi等联合用药，有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。
当前，国内针对KRAS G12C抑制剂的竞争愈发激烈，研发的整体趋势也在持续演变。在适应症方面，研发焦点已从非小细胞肺癌（NSCLC）逐渐扩展到其他适应症，如结直肠癌和等，显示出广泛的治疗潜力。治疗线数方面，也逐渐从末线向一线推进，意味着这些抑制剂在更早阶段的治疗中就能发挥重要作用。
治疗方案同样在不断创新，从最初的单药治疗发展到联合用药，这种策略有望进一步提高治疗效果，为患者带来更好的生存质量。随着研究的深入，治疗效果也呈现出不断改善的趋势。从最早获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的Sotorasib单药二线治疗NSCLC的客观缓解率（ORR）仅为37.1%，到现在已有多家企业报道的有效性不断攀升，显示出这一领域的巨大进步。
在激烈的竞争环境下，究竟谁能成为“国内首款”KRAS G12C抑制剂，无疑令人期待。随着技术的不断进步和研究的深入，我们有理由相信，未来会有更多高效、安全的药物问世，为携带KRAS G12C突变的患者提供更多治疗选择。
<END>
本文作者可以追加内容哦 !
