MASH研发，40年无新药获批，大到辉瑞、吉利徳，小到Intercept、Genfit，“先烈”无数。当有望成为首个上市产品的审评结果月底揭晓，无论“撞线”与否，都将点燃一场MNC间混战的烽火。
撰文| Erin 石若萧
编辑| 彡氜 Erin
近期，生物技术公司Akero发布最新代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）新药临床数据，股价大涨60%；同时，有望最先“撞线”MASH的产品（由Madrigal研发）resmetirom也将在本月迎来审评最后日期。
2024年第一个爆发的黄金领域就此诞生。
如果翻开他们的履历会发现，“大药”领域最终的结局都不是仅有Biotech单兵作战，Akero“背靠”安进，Madrigal脱胎于罗氏，另一家明星公司Zealand早早被BI预定，Viking也“期待”被大药企收购。此外，礼来、诺和诺德两巨头手握GLP-1在MASH领域一路过关斩将，开辟了新战场。
MASH新药未到，大公司却已瓜分完领地。不出意外，MASH这片40年无新药获批的“无人之境”已成大家竞赛的新战场。也许，本月resmetirom的“撞线”结果将点燃第一场战役的烽火。
安进“背书“，辉瑞投资的MASH明星
40年没有新药上市，吉利德、辉瑞等MNC也曾在此碰壁，一系列标签让MASH新药的开发仿佛与制药界隔开了一条难以逾越的鸿沟。重重关卡下，也有诸多生物技术公司在研发之路上被迫“死亡”。但Akero Therapeutics不仅穿越了“死亡周期”，还跑在了行业前列，仅靠Efruxifermin这一款产品便撑起17亿美元（约122亿人民币）的估值。
与其将Akero看作一家生物技术公司，不如将其视作专为开发Efruxifermin这款产品而诞生。Efruxifermin能够在MASH屡战屡败的新药研发史中没有致命性失败，靶向FGF21的作用机制是一方面，Akero的投入、专为其打造的团队，甚至是其“幕后大佬”安进的背景都是另一面的加分项。
2017年初，风投机构Apple Tree Partners（ATP）和深耕代谢领域数十年的科学家Tim Rolph共同创立了Pippin Pharmaceuticals（Akero前身），并由ATP合伙人之一Jonathan Young担任联合创始人兼首席运营官，但当时仅仅确定了代谢和心血管这一方向，并没有任何的技术与产品。
彼时，被证实在代谢领域有极大开发潜力的FGF21机制产品也被安进开发到了临床初期阶段。
然而新药开发九死一生，数十年无新药诞生的MASH领域更是如此。Pippin需要首发产品，押注诸多新机制的安进也需要风险分担。
或许是命运使然，2018年6月，Pippin从安进获得了当时还在开发早期的FGF21类似物AMG876（AKR-001，Efruxifermin），同时该公司也正式更名为Akero Therapeutics。
值得注意的是，引进产品的当月，Akero就获得了Apple Tree Partners（ATP）、Atlas Venture、venBio Partners、Versant Ventures 四家专注在生命科学领域的投资机构领投的6500万美元A轮融资。这一融资似乎说明了Akero的早有打算。
同年12月，Akero再次凭此拿到了数千万美元的B轮融资，ATP和Atlas同样参与其中，还获得了Janus Henderson Investors、Redmile Group、BVF Partners等十余家国外知名投资机构的青睐。
有意思的是，为了引进AKR-001，Akero除了付给安500万美元的预付款外，还两次分给安进股份，两次累计占公司已发行股份总数高达10%。
一系列动作，展示了MASH领域以Akero和安进为代表的开发者们的艰难和犹豫。正如Akero的目标也是既要保证AKR-001开发能得到更聚焦的资源，又不能承担完全的开发风险。
有安进“背书”，加上一众投资机构加持，Akero为AKR-001招揽到了高配版的开发团队。
科学家创始人Tim Rolph在Akero担任首席科学官，他曾就职于辉瑞，同样负责曾辉瑞的FGF21项目和代谢领域的开发。临床研究和医疗事务副总裁Reshma Shringarpure和原料药工艺开发副总裁Arindam Bose也都来自辉瑞。
此外，该公司的总裁兼首席执行官Andrew Cheng曾在吉利徳的临床开发职位任职近20年，而首席开发官Kitty Yale、商业战略高级副总裁Patrick Lamy、开发运营副总裁Brittany de Temple也都来自吉利徳这家在MASH领域的早期探路者。
可以看到，Akero的高管团队组建也是从临床开发和CMC角度出发，聚焦AKR-001产品再开发的意图更加明显。
实际上，2018年Akero就与BI和Vetter Pharma达成合作，生产用于临床开发的原料药，并预计在该产品商业化后与这两家原料药供应商继续合作。这一合作让Akero聚焦资源开发AKR-001的目的更加明确。
当然，MASH新药研发之难，Efruxifermin的开发进程也并非一帆风顺。Akero公司在2019年进行了IPO，并募资1.058亿美元，在2020年再次募资2.164 亿美元，两笔总额超3亿美元的募资几乎全用于Efruxifermin的临床开发。此外，在2022年，Akero还获得了来自辉瑞的2500万美元股权投资以及来自知名机构Hercules Capital的1亿美元贷款。
然而，在2023年，IIb期SYMMETRY研究中期分析结果却显示第36周时，试验观察到了肝纤维化改善的主要终点趋势，但不具有统计学意义。这次失败不仅被写入了“2023年十大临床失败案例”之中，还让Akero股价大跌76%，一朝触底，直接跌至刚上市时的水平。
不过，或许是对于自家产品机制的自信，也或是来自高配团队的底气，Akero公司不仅未被这次短暂的“失败”所打击，反而一鼓作气，于去年底启动了三期临床。终于，本次的96周最终数据显示出的超高响应率让市场重拾对Akero的信心，也让MASH新药开发在2024年再次成为业界关注的焦点。
有意思的是，如果浏览Akero的财报，行业中频频谈及的“降本增效”字眼几乎没有出现，也是近几年以来制药行业少有的0大规模裁员、0现金流风险、0剥离资产的生物技术公司。而支撑它能够还算顺利的一路走来的因素也很明确：背靠大公司；组建专业团队；专注研发，“轻资产”策略，至今仅有56名员工；十年只聚焦一款产品开发。它也再次验证了“祛魅技术平台，聚焦核心产品”这一穿越周期策略的有效性。
MNC瓜分地盘
MASH疗法的开发相当艰巨。Intercept是失败者中最接近成功的一位，最终成为“先烈”。当时Intercept产品的Ⅱ期MASH数据曾一度让投资者追捧，股价上涨超过500%，然而却连续被FDA因使用替代终点、副作用风险太大等原因拒绝上市。在去年6月上市申请第二次遭拒后，Intercept决定停止MASH领域所有投资，并解雇了三分之一的员工，重新聚焦到了罕见病和感染性肝病领域。
失意者还有许多：2019年，吉利德遭遇三次临床失败，selonsertib 、firsocostat、cilofexor 纷纷折戟；诺华与Conatus公司合作开发的emricasan未能通过中期临床试验；2020年，Genfit宣布elafibranor治疗NASH的III期临床试验失败；2021年和2022年，辉瑞相继放弃了PF-06835919和danuglipron；去年，阿斯利康决定终止开发GLP-1R/GCGR激动剂cotadutide……
无数的失败也阻挡不了科学的进步。随着大量迎难而上的后来者不断冲击，MASH终于再次迎来了曙光。本月，连续多个成果涌现，除了得到积极数据的Akero Therapeutics之外，目前进度最靠前的是Madrigal公司的resmetirom，PDUFA日期为2024年3月14日，若成功获批，resmetirom将会成为第一款获得FDA批准的MASH药物。
有意思的是，目前MASH领域的主要玩家虽然表面上都是小公司，背后却多少都有MNC的影子，毕竟研发实在太难，要是没点实力，真的撑不住。
Akero Therapeutics的efruxifermin当初是从安进处引进，而Madrigal则和罗氏渊源颇深，创始人Rebecca Taub曾在罗氏的代谢研究小组承担领导职责。2008年，VIA Pharmaceuticals公司与罗氏签订了Resmetirom药物的合作开发协议，此后Taub离开罗氏，并从罗氏获得了该药物的许可，再将许可转让给了VIA Pharmaceuticals，经过多次权益变动后，Resmetirom才终于归属于Madrigal，并开始了临床Ⅰ期试验。
研发里的一波三折让Madrigal也有找“大树”的想法。有消息称，Taub其实早在Resmetirom的II期临床取得结果之时就有意将其出售，但因为价格不理想而不了了之。至今，Madrigal仍是 2023年十大潜在并购标的之一。
勃林格殷格翰（BI）是MASH领域的主要押注者之一，前者日前公布了与Zealand Pharma共同开发的GLP-1/Glucagon双受体双激动剂survodutide的新II期数据，表明其对MASH形成了统计学意义的改善。基于结果，BI表示survodutide有望成为治疗MASH的潜在最佳药物。消息传出后，Zealand Pharma的股价上扬了25%。
不仅如此，年初，勃林格殷格翰还与瑞博生物达成了一笔总交易金额超20亿美元的合作，共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。
默沙东在多年前通过一笔收购获得了如今进度靠前的产品。2023年，在EASL年会上默沙东公布了其MK-6024（Efinopegdutide）的Ⅱa期结果：与GLP-1激动剂活性对照相比，其可显著减少患者肝脏脂肪，该组患者24周后的肝脏脂肪水平降低72.7%。Efinopegdutide来自于默沙东对于韩美制药的收购。
前不久因GLP-1药物二期临床数据优异，引发股价大涨的Viking Therapeutic同样也在MASH领域有所布局，其四款核心在研药物中的VK2809于2023年发布了IIb期临床（VOYAGE研究）积极顶线数据，显示治疗12周可以显著降低受试者肝脂肪含量，最高平均相对降幅达到51.7%。
不少业内人士分析，Viking Therapeutic最终的命运多半是被MNC收购。毕竟为了规避未来竞争，礼来与诺和诺德都存在收购动机，辉瑞等企业也有充足动力凭借收购实现“弯道超车”。事实上，就在GLP-1药物Ⅱ期临床数据公布前，礼来已提出以每股40至50美元的价格收购Viking，但后者认为报价远远不够，才决定公布数据，自抬身价。
此外，GLP-1“双姝”礼来与诺和诺德也都在努力突破MASH适应证，并且都表现出了相当的治疗潜力：上个月礼来公布的四季度财报中提到，替尔泊肽在治疗MASH的Ⅱ期试验中显示出了积极结果；诺和诺德方面则早在2016年就开始了司美格鲁肽针对MASH的临床试验，现在已经处于临床Ⅲ期，临床Ⅱ期数据显示最高剂量治疗组66.7%的患者症状得到消除。
可以预见，如今美国生物医药投资市场正在回暖，当“背靠”安进的Akero和早被BI预定的Zealand取得临床积极数据，而Madrigal一旦率先“撞线”，MASH领域的并购风暴将再度被点燃，溢价估值、独角兽被挖掘，2024年第一场创新药狂欢或将属于MASH。
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