2月21日，英国邓迪大学生命科学学院靶向蛋白降解研究中心与奥地利科学院CeMM分子医学研究中心合作在Nature发表最新成果，揭示了一类全新的靶向蛋白降解分子——分子内二价胶（intramolecular bivalent glues，IBG），这类分子的降解模式结合了PROTAC和分子胶的特性，能够实现低皮摩尔效力的降解，有望开启新一代的TPD治疗模式。
全新蛋白降解剂来了
总体来说，研究人员通过正交遗传筛选、生物物理表征和结构重构，研究了BRD2和BRD4的双功能降解物（即IBGs）的作用机制，发现它们不像PROTAC那样在反式（trans）中连接靶标和连接酶，而是在顺式（cis）中同时连接靶标蛋白的两个相邻区域。所造成的结构改变使得靶标蛋白BRD4被E3连接酶DCAF11或DCAF16所识别，从而标记该蛋白质以供降解。通过对BRD4-IBG1-DCAF16三元复合物的结构解析，研究人员得以改良并设计出具低皮摩尔效力的降解剂。具体来说，目前indisulam、E7820等分子胶都含有芳基磺胺，它们可招募cullin RING E3泛素连接酶（CRL）底物受体DCAF15，来定向降解RNA结合蛋白RBM39。
牵手C4T：默沙东进军DAC，贝达进一步布局肺癌领域
去年12月12日，C4 Therapeutics宣布已与默沙东签订独家许可和合作协议，开发抗体偶联降解剂（DAC），这是一种新兴的治疗模式，旨在选择性靶向和中和癌症细胞中的致病蛋白。虽然该合作首付款不高，只有1000万美金，但最终的潜在付款总额达到了25亿美金。C4T将负责使用其专有的 TORPEDO平台在发现阶段开发降解剂有效载荷，默沙东将负责抗体偶联，以在发现阶段创建 DAC，进行临床前和临床开发以及商业化。凭借这次合作默沙东正式跨进DAC赛道。
3月5日，C4 Therapeutics（C4T）宣布已与德国默克（Merck KGaA）签订一项许可和合作协议，合作开发针对C4T在其内部发现管线中推进的两个关键致癌蛋白靶点的靶向蛋白降解剂。根据协议条款，C4T将收到1600万美元的前期付款。德国默克将资助C4T的发现研究工作。C4T有可能在整个合作中获得高达大约7.4亿美元的发现、监管和商业里程碑付款。作为合作的一部分，C4T将利用其专有的TORPEDO平台发现针对合作伙伴感兴趣的致癌蛋白的降解剂。德国默克将负责这些项目产生的候选药物的临床开发和商业化。
本文作者可以追加内容哦 !
