从“买买买” 构筑专利城墙，到“卖卖卖” 强化现金流底盘，股价大涨1400%，Arrowhead如何成为10年时间跑赢纳斯达克的那10%？
撰文| Erin
编辑| 芳晨
这是【锐·公司】系列的第2期
经历重组、卖资产、裁员，“重生”两次Biotech长什么样？Arrowhead Pharmaceuticals或许能告诉你答案。
第一次，Arrowhead剥离资产、聚焦核心研发，在无数竞争者中脱颖而出，成为罗氏RNAi资产的“最穷”接盘者，后又获诺华青睐，构筑全球小核酸领域“最强”专利拥有者。
第二次，Arrowhead核心临床被FDA叫停，无奈裁员三分之一，股价跌至1美元，二次回归研发，受到强生、GSK、安进青睐。更难得的是，Arrowhead此后少有股权融资，靠BD合作付款维持多年研发运营。
12年前无奈反向股票分割，到如今股价33美元，市值超40亿美元，成小核酸“三巨头”之一，从“买买买” 构筑专利城墙，到“卖卖卖” 强化现金流底盘，Arrowhead如何成为10年时间跑赢纳斯达克的那10%？
“买买买”构筑专利城墙
在小核酸领域，其实一直有一道难以逾越的鸿沟——Alnylam的专利布局，手握GalNAc、LNP两大RNAi递送平台，Alnylam不仅成为小核酸领域绝对的市值一哥，更是几乎“垄断”了全球siRNA市场，如今上市的所有小核酸药物都有Alnylam专利的身影。
当然，市场上不乏破局者，但要问谁将成为最先突破重围的那个，与Alnylam、Ionis并称小核酸三巨头的Arrowhead Pharmaceuticals，或许是其中最有潜力的候选人。
众所周知，对于小核酸来说递送系统几乎决定了开发的上限，Alnylam的GalNAc技术是目前全球最成熟的递送系统，其专利保护不仅仅是一两个结构，而是覆盖整个系统，因此全球范围研发管线中约三分之一的小核酸药物基于此技术。
但Arrowhead公司的TRiM技术平台不仅突破了Alnylam的专利限制，还将制造成本压缩到比后者还低。基于TRiM平台，如今Arrowhead公司不仅打造了肝病领域的MASH、乙肝和心血管疾病的管线，还拥有靶向肺、肌肉、神经系统的研发产品。
（来源：公司2023财年财报）
不过，水滴石穿，绝非一日之功。虽然在1989年成立，2004年就登陆纳斯达克，看上去比2002年成立的先驱Alnylam还要早上十余年，但真正作为小核酸技术先驱的Arrowhead Pharmaceuticals其实在2011年才得以“重生”。
Arrowhead Pharmaceuticals在成立初期，甚至一直到2007年前后都缺少一个确定的商业模式，并且正赶上2008年的金融危机，一度濒临“死亡”。当时的情况与近几年的“资本寒冬”极为类似，资本密集型公司几乎都站在转型的十字路口，裁员、重组、剥离资产、聚焦核心研发，困难重重。
转型策略几乎人人都可以侃侃而谈，但真正要剥离哪些资产，聚焦什么样的核心，无论是让谁来选择或许都会陷入两难境地。2007年才从投资界来到Arrowhead担任首席执行官的Chris Anzalone成为了该公司转型的掌舵人。当时他发现Arrowhead的子公司Calando Pharmaceuticals在RNAi领域的先驱地位，于是大手一挥，决定公司此后聚焦于此，并剥离其他所有冗余资产。
但剥离冗余资产得来的资金并不足以支撑Arrowhead完成转型，彼时寻找买家、寻觅投资方占据了Chris Anzalone工作中绝大部分日程。尽管如此，Arrowhead也几乎走过了如今生物技术公司面临的绝大部分困境。2011年，公司甚至收到了纳斯达克的“警告信”，股价已经低于1美元，如果在180天内不能完成“自救”，将面临摘牌，或是选择反向股票分割。
或许是天无绝人之路，2011年，在小核酸研发碰壁的罗氏也正为布局良久的小核酸资产寻求接盘者。
但Arrowhead其实并非这项资产的最佳竞标者。Chris Anzalone在当时的媒体采访中表示，“我们可能是所有竞标者中最穷的公司，2007年我来到公司的时候股票还是70美元/股，如今我们股价在1美元徘徊，市值已经不足5000万美元，但我们需要罗氏的技术。”甚至在竞标结束的当晚，Chris Anzalone还给所有员工写了邮件表示公司因为资金紧缺，可能会竞标失败。
不过，Arrowhead可能是所有竞标者中诚意最满的公司，因为他不仅想要收购技术，人员、设备，甚至是工厂都在其竞购范围内。“其他竞标者可能只想要这个知识产权，但我们真正想要的是发明这些东西的人，因为他们让它变得有价值。”Chris Anzalone表示。
或许是Arrowhead的诚意，亦或许是Arrowhead团队在小核酸技术的优势，Arrowhead最终获得了罗氏小核酸业务的所有人员、专利、设备，罗氏也获得了Arrowhead的股权、未来的里程碑付款以及产品的优先选择权。
值得注意的是，就像罗氏对于自研产品的执着，出售给Arrowhead的小核酸资产是罗氏耗费多年，斥资将近10亿美元所打造，几乎整合了siRNA所需要的所有技术，其中就包括关键递送技术的许可，以及Alnylam和其他公司的所有关键专利。同时，所收购的团队还是由40多名RNAi领域的顶尖科学家组成的团队，收购的设备和工厂也是当时最先进的。
而在收购了罗氏小核酸资产后的2015年，Arrowhead再次收购了诺华的RNAi 资产，在这笔收购中也包括诺华与Alnylam合作的专利许可。交易方式也是使用部分股权换取技术，诺华甚至凭此成为了Arrowhead第二大股东。
也就是说，通过这两笔收购，Arrowhead获得了小核酸领域开发近乎完整的技术和专利许可，为后续研发造就了领先优势。
据悉，截至2023年9月30日，该公司拥有534 项已发布专利，以及约793个项目正在申请的专利。
“卖卖卖”强化现金流底盘
其实构建了完整专利墙，并打造了自研平台后，Arrowhead并未一帆风顺。
2016年，Arrowhead的核心管线已经推到临床后期，公司进入商业化预备阶段，因此还将公司名称由Arrowhead Research Company更改为Arrowhead Pharmaceuticals。然而就在此时再次遇到了重生后的“最大风暴”，其用于乙肝的ARC-520的II期临床试验因安全性问题被FDA叫停，同时还波及了另外两个临床试验。消息发布当天，公司股价一朝下跌超30%。
Chris Anzalone在当时做了一个艰难的决定，公司要终止所有商业化准备，回归研发，这一决定不仅让Arrowhead无奈裁员三分之一，也并不被投资者看好，股价再次跌至1美元左右。一直到2017年底，该公司的低迷股价才有所扭转。
当然，支撑Chris Anzalone做此决定的原因还包括该公司在现金流方面的把控。如果打开Arrowhead官网，该公司在2007年之后最频繁的动作一是剥离资产，二是融资，最低的一次融资额甚至仅为550万美元。当然，还有2011年11月无奈进行的反向股票分割，使公司已发行普通股数量从约1.0526亿股减少至约1053万股。
或许是过去现金流紧张造成的“阴影”，在临床研发取得一定成就后，BD工作也成为Arrowhead的主要方向之一。自2019年之后，Arrowhead也几乎再没有进行过股权融资，尽管没有产品上市，但BD得来的首付款和专利授权费用几乎已经可以支撑公司的日常开销。E药经理人根据Arrowhead官网披露的消息统计，该公司自2020年以来，几乎每年都能获得将近2亿美元的首付款，合作方几乎全部来自强生、GSK、安进、武田等大公司。
（来源：公司2023财年财报）
根据该公司2023财年（2022年9月30日到2023年9月30日）财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于与GSK、Horizon、武田和安进的合作收入。同时在财报中，Arrowhead强调公司公司拥有1.109亿美元的现金、现金等价物和限制性现金，2.927亿美元的可供出售证券和7.656亿美元的总资产，支撑接下来12个月运营绰绰有余。
此外，在2024年，该公司或将迎来其首个商业化产品Plozasiran（ARO-APOC3）递交上市申请，并预计在2025年获批上市。据悉，Plozasiran用于治疗治疗高甘油三酯，Arrowhead计划于2024年中期发布Plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征和严重高甘油三酯血症的3期试验等进展。根据国外知名分析公司GlobalData的数据，到2030年，plozasiran的销售额将达到6.51亿美元。
Arrowhead还在2022年还和维梧资本共同在中国成立了维亚臻生物（Visirna Therapeutics），并授予该公司在中国市场开发和商业化Arrowhead公司的4种在研RNAi药物治疗心脏代谢疾病的独家权利。
值得注意的是，该公司在2023年财报中提出了“20 in 25”发展策略，即力争在2025年拥有20种合作或独资的药物进入临床试验或上市。截至目前，该公司其实已经拥有14个临床阶段项目，因此该公司预计未来每年将增加2-3个临床项目。
不过，其实可以看到Arrowhead公司的股价至今仍为35美元左右，其实并未回归到2007年之前的水平。有投资者猜测一方面因为该公司至今并未有商业化产品诞生，另一方面该公司似乎再次回归到曾经的“重资产”模式，在开源未取得进展时，还要为多重业务输血，风险难以预料。
参考资料：
公司官网、财报；
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