对单个新药项目成立子公司，并以license-out寻求合作或出售的模式正被越来越多公司所复制。
撰文| 石若萧
编辑| 芳 晨
去年，发生在神经科学领域的并购一浪高过一浪。
在2023年TOP10并购案中，神经领域的收购占据了三席，分别是BMS收购Karuna，艾伯维收购Cerevel和渤健收购Reata Pharmaceuticals，交易额度分别为140亿美元、87亿美元和73亿美元。
其中，BMS收购Karuna一案无疑最令人瞩目，金额不光在神经领域中排第一，几乎是后两位之和，并且在年度TOP10中还位列第二，仅次于辉瑞对Seagen的430亿美元超大额收购。
神经领域的兴旺发达，本质上是医药科技日新月异的体现。MNC和Biotech都不满足于只在传统的肿瘤、自免靶点上内卷，而是纷纷选择进入病理机制更加不明确的领域，既是为了广大患者的福祉考虑，也是为了抢先一步，在蓝海中先行占据身位。
但创新药研发从来不光只是一个单纯的技术问题，背后的经济支持也同样重要。自诞生之日起，Karuna这家公司就带着浓厚的金融创新气质，不断稀释风险、出售权益，在保证新药研发进度的同时，也让团队能够拿到属于自己的那份收益，一路鼓胀风帆，直至驶进崭新的海域。
而它采取的模式，如今亦正被越来越多的人借鉴并仿效着。
变废为宝的“捡漏者”
截至发稿，Karuna Therapeutics在股价超过了300美元，市值则在120亿美元以上。
这是什么水平？用国内药企来对标的话，已经超过了国产“创新二哥”信达生物，和“创新一哥”百济神州的差距也并不远了。
当下的寒冬中，Karuna如此受资本青睐，并购价和股价都能一直处于高位，背后离不开产品和团队的强力加持。
先看产品。根据官网信息，Karuna的管线池中一共有6款产品，其中4款信息都处于“未披露”状态，剩下的两款，其中之一是针对焦虑症的KAR-2618，目前正处于临床一期；另一款就是大名鼎鼎的KarXT，用于治疗精神和神经系统疾病，已向FDA递交了用于治疗精神分裂症NDA申请，PDUFA日期为2024年9月26日，如成功获批，KarXT将成为数十年来第一个具有新的药理机制，治疗精神分裂症的方法。
除精神分裂症外，Karuna还在开展KarXT治疗阿尔茨海默病中精神病的3期研究。由于市场前景巨大，KarXT入选了Evaluate最具价值的10款在研新药榜单，2028年预期销售额高达28亿美元。
KarXT的关键创新由两款药组成：呫诺美林（xanomeline）和曲司氯铵（trospium）。前者最初由诺和诺德研发，后授权给礼来，但副作用限制了其进一步开发。2012年，Karuna与礼来公司签订了独家许可协议，根据协议，礼来公司将与呫诺美林相关材料的所有权利转让给了Karuna。拿到授权后，Karuna将呫诺美林与曲司氯铵结合制成复方制剂，大大减少了副作用。
这一研发路径，足以窥见公司的理念：专门“捡漏”大公司不要的在研药物分子加以开发，然后“变废为宝”。
捡MNC的漏，无疑需要相当精准的眼光，以及完善的金融支持，而这正是Karuna及其背后团队最为擅长的技巧。
Karuna成立于2009年，2019年纳斯达克上市，公开发行价为每股16美元。背后的“孵化者”是PureTech Health。后者战略分为两部分：一部分管线自己内部开发，另一部分管线则专门成立新的子公司来推进，方便独立融资和IPO。而母公司则在研发过程中不断稀释股份，出售权益，提前锁定收益，最大限度规避了新药研发的风险。
和生命科学产业内多数科学家创业的情况不同，PureTech Health的创始人Daphne Zohar女士是一名连续创业者，16岁就开始创业，涉足过手表、橄榄油等多个领域，但受到医院研究员父亲的影响，最终将方向锁定在了生命科学产业。拉拢Moderna联合创始人、“组织工程和药物递送之父”Robert S. Langer一起，于2004年创办了PureTech Health。五年后，诞生了专攻精神治疗领域的Karuna。
Karuna无疑是PureTech Health的代表作，其孵化路径，正是后者理念和“捡漏”、“组局”能力的最佳体现。人事履历上，Karuna的创始人兼研发总裁安德鲁·米勒（Andrew Miller）博士曾在PureTech Health担任过副总裁、风险合伙人等多个重要职位，是KarXT平台的首席发明者；前任首席科学官史蒂夫·保罗（Steve Paul）曾在礼来任职17年，曾领导了呫诺美林的开发工作；现任总裁兼CEO比尔·默里（Bill Meury）则是金融出身，曾在 Hied Capital Management（一家专注于医疗保健行业的私募股权公司）担任合伙人，拥有超过25年的行业经验。
拿到了药，组好了局，随着研发进程推进，PureTech Health开始了不断稀释风险的过程，一边引入新融资，推进IPO；一边多次出售Karuna的股权获得现金流。迄今为止，PureTech通过出售其普通股及相关许可，已获得7.8亿美元的现金，目前PureTech对Karuna的持股比例已经不足3%。
其中两次知名度较大的交易分别是，2021年，Karuna与再鼎医药宣布在大中华区就KarXT开发、生产和商业化达成战略合作。根据合作协议，再鼎医药获得在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）开发和商业化KarXT的独家权利，Karuna将获得3500万美元的现金预付款，最高可达1.52亿美元潜在近期至长期开发和商业化里程碑付款和其他付款，以及百分之十几至百分之二十之间的分级特许权使用费。
另一次是在2023年，PureTech Health与Royalty Pharma宣布签订高达5亿美元的KarXT特许权使用费协议。根据协议，Royalty Pharma将向PureTech支付1亿美元的预付款和高达4亿美元的里程碑付款，以换取该药3%的特许权使用费。PureTech将保留其在Karuna的股权和获得其他款项的权利。Royalty Pharma将获得PureTech对KarXT销售额高达20亿美元的3%特许权使用费的权利，以及超过20亿美元销售门槛部分的33%特许权使用费。
从财报可知，Karuna的研发投入并不低，2022年研发投入2.24亿美元，2023年这一数字达到3.64亿美元；2022年净亏损2.76亿美元，2023年达到4.34亿美元。提前出售股权和相关权益，能将母公司支出控制在最小，但总收益却又并不低：据业内人士统计，截至2023年11月底，Karuna Therapeutics已为PureTech Health带来了约46倍的投资回报率。
“稳赚不赔”的新模式
PureTech Health孵化Karuna的模式被称为Hub-and-spoke，指母公司对单个新药项目成立子公司，并积极抓住机会将子公司新药license-out合作或出售的模式，如今正被业内越来越多的公司所复制。
这一模式有相当多的好处，子公司可以专注于管线研发，吸纳研发专才，保持内部的创业者文化；而母公司则能够在背后提供财务、法律、管理、技术、融资、拓展适应证等全方位的支持，甚至协助参与公司治理；不同的子公司之间如果存在业务交叉，也能产生协同效应。大大增加了运营效率。
但最大的优势，还是在方便融资、降低风险上。Hub-And-Spoke模式下，由于子公司不受母公司融资策略的约束，能进行包括私募股权、公开募资、债权融资等多种形式的融资。相应的，投资者的选择也更丰富，可以选择投资母公司，由母公司将资金进行分配，也可只投资子公司，直接聚焦自己认为有前景的管线。
即便某个子公司管线失败，由于母公司持股比例并不高，损失往往也只在一定范围内。而将视角拉开，由于同时持有多个子公司，总体也增加了母公司成功的可能性。
除了PureTech Health之外，业内采取该模式最著名的案例有Roivant、BridgeBio、Centessa等。
除了模式一致，Roivant和PureTech Health还有着诸多相似之处：创始人都并非来自科学界，而是投资人兼连续创业者。同样喜欢接盘捡漏，看上的第一款药Intepirdine正是GSK放弃不要的管线，适应证领域为各大药企久攻不克的阿尔茨海默症。买下这款药的Axovant公司随后迅速完成上市，成功融资逾3亿美元。
2017年，interpirdine在临床三期试验中失败，导致Axovant股价大幅下跌，在2018年进行了一系列重组，更名为Sio Gene Therapies Inc。不过依旧回天乏术，最终于2022年宣布清盘退市。
但子公司的研发失败并未对母公司造成多大影响，目前，Roivant有多个子公司，被称为“vant帝国”（子公司名字均以“vant”结尾），Immunovant专注于自免领域；Genevant专注于脂质纳米颗粒、核酸递送平台的研发；Dermavant则一家专注于皮肤领域的公司，拥有多个处于临床阶段的管线资产；Lokavant则专注实现临床试验数据的实时可视化及风险监测。
BridgeBio Pharma则成立于2015年，总部位于美国加州，其初衷为发展治疗孟德尔遗传病的转化医学。与Roivant类似，2021年，其也遭遇了主要管线acoramidis临床三期的失败，但由于该管线归属于子公司Eidos，因此对母公司BridgeBio整体影响有限。
成立于2020年的Centessa Pharmaceuticals在自身拥有多样化管线的同时，子公司都专注于某个具体领域，例如：Apcintex专注于血友病；Capalla专注于自身免疫性疾病的单克隆疗法；Janpix专注于小分子蛋白质降解技术。
而在如今的资本寒冬逼迫下，越来越多的企业都开始有意或无意地采用类似的战术。例如前段时间凭借旗下右旋普拉克索完成4.5亿美元巨额A轮融资的Areteia，也来自于孵化方Knopp Biosciences精心运营的结果。为了实现右旋普拉克索的最大价值，Knopp Biosciences于2022年与资本联合创建了Areteia，将该药资产装入公司，进行单独融资，并将自身平台资产打包“卖身”给了Biohaven，实现了寒冬中的自救。
这一系列操作，跟早年行业年景好的时候恰好相反，早年许多生物技术公司都热衷于打造能够持续输出创新产品、构建产品组合优势的平台型公司，寒冬中，泡沫被刺破，Biotech进化成Biopharma的野心也随之梦碎，与之相反，那些更关注临床硬资产而非平台技术，提前稀释风险，将现金拿到手里的玩家们却都活了下来，迎来了行业复苏的曙光。
目前，PureTech Health已经成功开发出了27种疗法，除了已向FDA递交上市申请的KarXT，其纤维素水凝胶胶囊Plenity和多动症数字疗法EndeavorRx已经获得美国FDA的批准和欧洲上市许可。
看来，只要眼光精准，执行力得当，收益都是自己的，风险都是别人的，天下难道还有什么比这更好的事吗？
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