近期，艾伯维公布了乌帕替尼（Rinvoq）与度普利尤单抗（Dupixent）在中重度特应性皮炎（AD）患者中的头对头3b/4期临床试验（LEVEL UP）的积极结果，乌帕替尼再次击败了度普利尤单抗。
整理部分外媒报道内容：
路透社：研究发现艾伯维的皮肤病药物比再生元的达必妥更有效
Dematology Times：在AD（特应性皮炎）的正面交锋研究中，乌帕替尼在主要和次要终点的表现优于度普利尤单抗
Scrip：艾伯维官宣瑞福在AD中比达必妥更具优势
Fierce Pharma：艾伯维的瑞福再次在湿疹的临床研究中击败了再生元和赛诺菲的达必妥
这也是乌帕替尼与度普利尤单抗的二度“交锋”，并且两次都取得胜利。
四年不到，两度交锋，从“抬头”（HEADS UP）到“升级”（LEVEL UP），从以EASI 75（湿疹面积和严重程度指数减少75%以上）为治疗目标到以EASI 90（湿疹面积和严重程度指数减少90%以上）和WP-NRS（1/0）（最严重瘙痒数字评分量表）一起作为治疗目标，乌帕替尼不仅给中重度特应性皮炎（AD）患者带来了更好的疗效，也为他们带来了更高的治疗标准。
初次“抬头（HEADS UP）” 30mg 乌帕替尼露锋芒
早在2021年，乌帕替尼（30 mg）与度普利尤单抗在AD患者中的首次头对头III期临床试验（HEADS UP研究）发表，其主要临床终点为EASI 75 。研究结果显示，在16周时，乌帕替尼（30 mg）组72.4%的患者达到了EASI 75（湿疹面积和严重程度指数减少75%以上），而度普利尤单抗组仅为62.6%( p =0.007)。
在包括1周时WP-NRS改善情况、2周时EASI 75的达标率以及16周时EASI100达标率等所有排序的次要终点方面，乌帕替尼（30 mg）均优于度普利尤单抗。此时，乌帕替尼的优效性已经初显。这也是乌帕替尼与度普利尤单抗在中重度特应性皮炎适应症的首次交锋。
再次“升级（LEVEL UP）”乌帕替尼15mg起始显优效
不同于首次交手的30mg剂量，此次LEVEL UP头对头研究中，乌帕替尼使用的是更符合中国临床的15mg起始剂量。在初始剂量降低的情况下，临床研究的终点却进一步提升。
尽管以EASI 75为共同主要终点或主要终点就足以得到监管部门的批准，比如，度普利尤单抗AD适应症III期临床的主要终点便为EASI 75，但是，EASI（湿疹面积和严重程度指数减少）越高，AD患者瘙痒、皮肤疼痛、睡眠（质量）、焦虑、抑郁以及生活质量（QoL）的改善情况就越好 ³。因此，以EASI 90为主要终点能比EASI 75更好地体现患者的获益。
而瘙痒是AD患者最常见的症状之一，也是AD的诊断标准之一⁴。在AD患者中，瘙痒程度比皮损更常用来衡量AD的严重性⁵。WP-NRS是一种用来评估患者瘙痒严重程度的工具，常用来评估AD患者的瘙痒改善情况。
LEVEL UP研究是AD适应症中首个综合衡量EASI 90和WP-NRS 0/1，一起作为主要终点的临床研究——通过同时衡量AD患者的皮损和瘙痒改善情况为AD的治疗设立了更高的治疗标准。
在主要终点方面，在第16周时，乌帕替尼（15 mg）组同时满足EASI 90和WP-NRS 0/1的达标率显著更高，达到了19.9%，而度普利尤单抗组的达标率仅为8.9%（p<0.0001）。在所有排序的次要终点方面，乌帕替尼（15 mg）均展示出了相较于度普利尤单抗的优效性，包括迅速开始近乎实现皮损完全清除、轻微皮肤瘙痒甚至消失。
此次研究值得关注的是，乌帕替尼打破了现有的AD治疗目标，首次将实现接近完全皮肤清除和皮肤瘙痒消失至轻微这两个重要的指标放在一起，而不仅仅是消退瘙痒症状或达到皮肤清除疗效，从而以更高的治疗标准，大幅提升患者的治疗目标。
乌帕替尼良好的安全性再次得到验证，甚至优于度普利尤单抗组
之前被诟病的JAK抑制剂的安全性问题，乌帕替尼（15 mg）良好的安全性也在LEVEL UP研究中进一步得到验证。此外，过往长期随访数据（52周和140周）也表明乌帕替尼（15 mg和30 mg）具有长期的安全性，并能快速、持久地提高AD患者的生活质量。
在LEVEL UP研究中，乌帕替尼（15 mg）安全性观察结果与先前乌帕替尼特应性皮炎临床研究的报告结果一致，研究期间未发现新的安全信号。但是，度普利尤单抗组报告1起严重感染，而乌帕替尼组未报告。而在其他不良事件（AE）的发生方面，两组发生率类似。值得一提的是，这项研究中纳入了我国8个省市的14家研究中心。此次头对头研究中，乌帕替尼使用的是更符合中国临床的15mg起始剂量，也表明其在我国中重度AD患者中展现出了良好的安全性和有效性。
目前，乌帕替尼在中重度AD患者中的3个III期临床试验（Measure Up 1研究、Measure Up 2研究和AD Up研究）的长期随访（52周和140周）结果均已公布⁶ ⁷ ⁸。结果均显示，不论是在成人中重度AD患者还是青少年中重度AD患者中，乌帕替尼都展示出了长期良好的有效性和安全性。同时，在瘙痒、皮肤疼痛和AD对生活质量影响的评估中，乌帕替尼有着起效快，疗效持久的特性，能给中重度AD患者带来持续的症状缓解和生活质量提高。
而此次乌帕替尼头对头度普利尤单抗的结果则表明，对于中重度AD患者来说，乌帕替尼能快速、持续地缓解瘙痒和皮肤清除，并提高患者的生活质量，而且有着良好稳定的安全性和有效性，也将极大提升未来AD治疗标准，满足AD患者更深层次的需求。
参考文献：
1. Blauvelt A, Teixeira HD, Simpson EL, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib vs Dupilumab in Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2021;157(9):1047-1055. doi:10.1001/jamadermatol.2021.3023
2. Reich K, de Bruin-Weller MS, Deleuran M, et al. Higher levels of response on clinical atopic dermatitis severity measures are associated with meaningful improvements in patient-reported symptom and quality of life measures: Integrated analysis of three Upadacitinib phase 3 trials. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2023;37(8):1634-1641. doi:https://doi.org/10.1111/jdv.18995
3. L SE, Thomas B, Emma GY, et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. New England Journal of Medicine. 2024;375(24):2335-2348. doi:10.1056/NEJMoa1610020
4. Kulthanan K, Tuchinda P, Nitiyarom R, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of atopic dermatitis. Asian Pac J Allergy Immunol. 2021;39(3):145-155.
5. Wahlgren CF. Itch and Atopic Dermatitis: An Overview. J Dermatol. 1999;26(11):770-779. doi:https://doi.org/10.1111/j.1346-8138.1999.tb02090.x
6. Simpson EL, Papp KA, Blauvelt A, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib in Patients With Moderate to Severe Atopic Dermatitis: Analysis of Follow-up Data From the Measure Up 1 and Measure Up 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatol. 2022;158(4):404-413. doi:10.1001/jamadermatol.2022.0029
7. Silverberg JI, Guttman-Yassky E, Simpson EL, et al. 502 - Efficacy and safety of upadacitinib through 140 weeks in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: phase 3 randomized clinical trial results. British Journal of Dermatology. 2024;190(Supplement_2):ii8-ii8. doi:10.1093/bjd/ljad498.010
8. Guttman-Yassky E, Thyssen JP, Silverberg JI, et al. Safety of upadacitinib in moderate-to-severe atopic dermatitis: An integrated analysis of phase 3 studies. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2023;151(1):172-181. doi:10.1016/j.jaci.2022.09.023
9. Silverberg JI, Gooderham MJ, Paller AS, et al. Early and Sustained Improvements in Symptoms and Quality of Life with Upadacitinib in Adults and Adolescents with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: 52-Week Results from Two Phase III Randomized Clinical Trials (Measure Up 1 and Measure Up 2). Am J Clin Dermatol. Published online 2024. doi:10.1007/s40257-024-00853-4
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