肇万研究札记：IL-15靶点

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白介素-15（IL-15）是一种多效应细胞因子，具有广泛的免疫调节活性，近年来作为肿瘤治疗靶点受到越来越多的关注。IL-15能与在抗原呈递细胞（APC）上表达的高亲和力受体IL-15R结合。IL-15/IL-15R复合物通过与效应细胞（包括效应NK细胞、CD8 T细胞等）上的IL-2/15R和c链结合，从而激活效应细胞下游的JAK/STAT通路。IL-15通过影响参与杀伤癌细胞的关键免疫细胞NK细胞和CD8 杀伤性T细胞的发育、维持和功能，在免疫系统中发挥着至关重要的作用。不同于IL-2，IL-15在对NK细胞起作用时，不会因为诱导Treg的扩增从而降低NK细胞的功能，不会导致T细胞过度活化凋亡。

基于IL-15的抗肿瘤作用，多款IL-15-Fc融合蛋白正在开发用于治疗实体瘤，其中首款IL-15融合蛋白N803已获批。4月22日，FDA批准ImmunityBio公司的First-in-Class IL-15激动剂ANKTIVA（N-803）联合卡介苗（BCG）用于治疗对BCG无反应的、伴原位癌（CIS）、伴或不伴有状肿瘤的高风险NMIBC患者。ANKTIVA是一种新型IL-15超拮抗剂复合物，由具有N72D活化突变的IL-15突变体（IL-15N72D）、IL-15R结构域和IgG1 Fc尾部组成。在ANKTIVA中，IL-15N72D突变体能以更高的亲和性与在NK、CD4 和CD8 T细胞上表达的IL-2R结合并增强其活化，IL-15R结构域可模仿典型的APC呈递，而IgG1 Fc尾部可延长药物半衰期。与IL-15相比，N-803在32D细胞增殖方面的生物活性提高了25倍以上，半衰期提高了35倍以上，达到25小时 。N-803与BCG联合用药时，BCG能够感染肿瘤细胞，杀伤肿瘤细胞并引发抗原递呈，随后N-803会招募并激活NK以及CD8 T细胞，并最终导致癌细胞的免疫原性死亡，引发CD8 记忆T细胞介导的长期、特异性抗肿瘤免疫。

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