2022年3月，H司宣布与纳斯达克上市企业Aquestive合作，签署渐冻症药物利鲁唑口腔膜Exservan的协议，H司独家负责中国区域的注册和商业化活动。
两年后，H司宣布终止协议，原因是“利鲁唑口溶膜后续在中国市场准入与商业化前景存在较大不确定性”。
笔者试图抽丝剥茧，推导原因，文章比较长，有错漏之处还望各位评论区指出。
口溶膜整体获批品种并不多，共6个品种12个批文，集中在4家企业，分别是力品（1个）、齐鲁（5个）、江苏恒瑞（1个）、江苏豪森（1个），出文号的时间集中在2022年。
图源 | 药融云数据库
整理 | 药通社
多的是走的2.2类审批，少数走了5类。就审评情况来说，审评终止数量众多。
先谈谈剂型。
口溶膜这个品类在最近几年有所争议。一定程度上，这个剂型能避免首过效应，但口溶膜载药量由于口腔黏膜的面积有限，载药量通常较低，一般药物活性成分占整个制剂的5%～30%。
相比之下，传统片剂的生产工艺更为成熟和灵活，可以通过调整辅料和压缩工艺来适应不同的载药量需求。
而生产过程中，活性成分需要与其他辅料溶解混匀或粉碎后分散均匀，进而制备成膜剂。这种生产工艺对药物的载药量有一定的限制；口溶膜要求厚度均匀，以保证含量均匀，这对仪器设备提出了更高的要求。
这就相对抬高了药品价格。
谈及价格，来看看整体情况。2023年医保目录内共有5款口溶膜产品，分别是昂丹司琼口溶膜、阿立哌唑口溶膜、盐酸美金刚口溶膜、孟鲁司特钠口溶膜、奥氮平口溶膜。
来源 | 2023年医保目录
整理 | 药通社
昂丹司琼口溶膜没有公布价格，这个要看企业和各省市的谈判情况了。昂司丹琼口溶膜一则因为注射剂有了应用基础，上年放量还是有的。
图源 | 药融云数据库
齐鲁选择了同在医保内的奥氮平口溶膜（3.90元(5mg/片)；6.63元(10mg/片)）作为对照药物，而没有选择在集采后价格跌破一元的阿立哌唑片或者阿立哌唑口崩片，即使它的临床试验设计时选择用阿立哌唑口崩片作为对照药物。
盐酸美金刚口溶膜价格有点低，国内批文竞争激烈，齐鲁直接把价格打到了底部。此前行业内有一些说法，说齐鲁在做的，企业基本不碰了。而且在2020年8月，盐酸美金刚片入选国家第三批带量集中采购品种，4家国内药企参与竞标，降幅最大的为石药集团欧意药业的盐酸美金刚片（10mg），降幅高达98%，报9.88元一盒，单片价格仅0.165元。这个老药被中国的“价格屠夫”卷到最低。
孟鲁司特钠市场大部分还是被默沙东占据着，口溶膜走了新剂型，争夺市场还是需要耗点力气。
奥氮平口溶膜豪森和齐鲁盘踞着，豪森之前做了片剂，销售占了龙头。
图源 | 药融云数据库
H司的口溶膜优势非常明显，利用PharmFilm技术的粘膜粘附特性，无需液体或食物送服，能在3-5分钟内实现完全分解，是有差异化竞争优势的。
但医保此后是否愿意以更高的支付价通过口溶膜产品？
这种说法是否和公告内“利鲁唑口溶膜后续在中国市场准入与商业化前景存在较大不确定性”暗合？
而且市场上往往面临着和原剂型同台竞争的局面。此前行业人员表示，孟鲁司特钠也有厂家要做口溶膜，不过这个产品集采以后本身价格也很低了，做口溶膜成本因素要慎重考虑。
市场是有的，但立项需慎重。
可以说，部分“为改而改”的路径已经断了，中国的改良比美国更不好走。
改给药途径与改剂型不是完全等同的概念。中低壁垒的载药技术已经内卷化，大部分百强企业都能研发生产口服缓释制剂，故简单地把片剂改成缓释片不但无法获得巨大的临床优势，而且也难以形成有效的专利保护。
改给药途径则不同，因为改给药途径必定要用到新技术、新辅料或新设备，可以形成相对较强的专利保护，例如：
案例一：双氯芬酸改成外用喷剂后，患者的依从性大幅提升而且获得有效的专利保护（药械结合），最终市场取得了成功；
案例二：硝酸甘油能刺激组织释放NO进而发挥生理作用，该机制与西地那非类似，制成外用制剂以后，还成为了OTC；
案例三：格隆溴铵改为搽剂可以用于治疗腋窝多汗症，不仅二次定位了老要而且市场取得了成功。
H司的困境，是否也是改良型新药的困境？
利鲁唑口溶膜走了5.1类。
从Exservan的美国上市label来看，并没有纳入中国病例临床信息。
说明书中警告了日本患者发生不良反应的风险可能更大。Label显示，日本男性受试者中的清除率比高加索人低50%。
审评结束可能要求补临床，投入太大？
来源 | 研发客
了解情况或者有相关想法的朋友欢迎在评论区留言。
参考内容：
注册圈《口溶膜的立项建议：总结国内上市的口溶膜的开发立题依据和临床路径》
Exservan 官方label
刘宪勇，刘世军，孙克明，张敏，毕文超，王岩《口腔膜剂的研究与应用进展》
狂想回归现实《聊几个我比较关注产品的医保价格和七七八八》
药事纵横《美国505b2为改良型新药立项与布局带来的启示》
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