ASCO Oral & JAMA主刊丨Ⅲ期HARMONi-A研究重磅公布，依沃西疗法有望改变EGFR-TKI进展肺癌全球治疗标准

近日，康方生物全球首创的PD-1/VEGF双抗新药依达方（通用名：依沃西单抗注射液；研发代号：AK112/SMT112）联合化疗用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）的Ⅲ期临床研究（HARMONi-A）期中分析成果重磅发布。

HARMONI-A的主要研究者，中山大学肿瘤防治中心张力教授在ASCO大会现场以Oral报告的形式，将这项全球首个PD-1/VEGF双抗在肺癌中的首个Ⅲ期临床研究阳性结果向全球发表。值得留意的是，HARMONI-A的这项Oral被国际肿瘤互助组织OncoAlert评为本届ASCO肺癌领域TOP 10 榜单的首位报告。

此外，本研究成果已被国际顶级医学期刊《美国医学会杂志（JAMA）》（影响因子120.7）接收并同期在线发表。

2024年5月24日，依达方该适应症已获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，依达方成为全球首个“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双特异性抗体新药。5月31日，依沃西单药对比帕博利珠单抗1L治疗PD-L1阳性NSCLC的III期临床获得了决定性胜出阳性结果。短短时间内，依沃西受到了来自全球临床开发、学术和监管部门的同步多维的高度认可。

研究证实，依达方联合化疗优于当下标准治疗方案，将改变EGFR-TKI进展的nsq-NSCLC标准治疗。

依达方治疗EGFR-TKI进展EGFR突变nsq-NSCLC相较于对照组显著延长患者无进展生存期（PFS），并具有总生存期（OS）获益趋势，安全性可控。

显著延长PFS，降低疾病进展或死亡风险达54%，展现免疫迭代巨大潜力

两组中位PFS分别为7.1个月vs 4.8个月（风险比，HR=0.46，95% CI: 0.34~0.62，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险54%。一直以来，肿瘤免疫疗法针对这一适应症均未能取得很好的突破，此前包括帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的相关研究均未能取得阳性结果，HARMONi-A研究优异结果展现了依沃西迭代PD-1抑制剂的巨大临床潜力。

依沃西联合方案所有预设亚组的PFS获益与整体一致，获益显著。

仅使用1种TKI药物治疗后进展患者的PFS HR为0.47；使用2种或以上TKI药物治疗后进展患者的PFS HR为0.46；

基线脑转移患者PFS HR为0.40（无脑转移 HR为0.48）；

T790M突变亚组PFS HR为0.22；

Exon 19缺失亚组PFS HR为0.48；

PS：随着临床可选择的药物越来越多，任何的间接比较指标或方法都有局限性，均不能代替头对头研究。在某些情况下最合适用来间接比较不同的研究结果的指标是风险比，HR。HR由COX模型衍生出来，是试验组（E）相比对照组（C）风险率的比值。HR能全面地反映两条生存曲线整体的差异，是ASCO和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）用于评价药物临床获益大小极关键的指标。

OS获益趋势明显，有力强化HARMONi成功预期

截至2023年12月，中位随访时间为17.6个月，依沃西联合方案中位OS为17.1个月，对照组中位OS为14.5个月，降低死亡风险20%（HR 0.8，95% CI: 0.59 ~1.08）。敏感性分析显示，依沃西联合方案组观察到OS有明显延长趋势，降低死亡风险23%（HR 0.77，95% CI: 0.56 ~1.07 ）。

依沃西联合方案展现出的OS获益，进一步展现了迭代PD-1抑制剂的巨大临床潜力。HARMONi-A将有力强化国际多中心III期临床HARMONi的成功预期。

依沃西联合疗法安全性可控

依沃西联合方案的整体安全可控，两组间常见治疗相关不良反应（TRAE）发生率无明显差异，分别为98.1% vs 95%，≥3级TRAE分别为54% vs 42.9%。其中，除中性粒细胞减少以及肝酶提升外，其他≥3级TRAE，包括irAEs及与VEGF相关的AE在用药组和对照组间无显著差异。 

3代TKI用药人群占86%

本次数据分析（除OS）截至2023年3月，中位随访时间为7.89个月，ITT人群中ECOG评分1分占比约82%（264/322）。HARMONi-A研究意向治疗（ITT）人群中，既往接受3代TKI治疗人群占86%（276/322），更符合真实世界患者情况。

依沃西联合方案符合临床实践，有望改变全球治疗标准

值得一提的是，第三代TKI在全球大多数地区已成为EGFR突变NSCLC患者的标准治疗。目前根据《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》，第三代TKI治疗进展患者的标准治疗是以铂类药物为基础的双重化疗。

目前由合作伙伴Summit Therapeutics主导的依沃西联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性非鳞状NSCLC的国际多中心III期HARMONi研究正在高效推进，依沃西联合方案有望为全球EGFR-TKI耐药的EGFR突变nsq-NSCLC带来新一代方案。

目前，依沃西已有1项适应症获批上市，另有5项III期临床研究正在开展中，其中有2项国际多中心III期临床研究4项为与PD-1单抗头对头的III期临床研究。目前公司已针对肺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等16个适应症开展了20+项临床试验，以进一步挖掘和拓展其临床价值。