“等待扔掉的药品看管问题；本该触发警报的设备正常工作问题；对废弃记录文件销毁管理不充分问题；从事商业生产的操作员资格问题；绕道拖延检查10分钟……”一份文字措辞中带着耐人寻味“地缘因素或者更主观的因素”的FDA现场核查483表格，近日公布于FDA官网，被审查的对象是国内制药一哥恒瑞。
撰文| 芳晨
编辑| 顿河
作为全球药品审评监管最严格的机构，FDA每年会在美国境内及境外进行上万次现场检查，并发现数千起核查缺陷问题，并对相应公司发出“483表格”。
“483表格”又名“现场观察报告”，用于执行检查的FDA调查员记录其在检查场所所发现的问题，在2022年10月至2023年9月的一年间，FDA发出超过4400份“483表格”。
但FDA并不会在其官网上公开每一份“483表格”。
不过，FDA官网在6月4日公布的这份483表格，引起了广泛关注。这份八页的文件中，披露了今年1月8日-16日，FDA检察员在恒瑞位于江苏连云港黄河路的生产工厂中进行现场核查时发现的多项观察结果。
文件详细列出了FDA在检查恒瑞位于连云港的相关生产设施期间发现的一系列问题，涉及微生物控制、操作程序、质量控制、记录管理、数据完整性、建筑维护和卫生设施等多个方面。
对于这份表格所披露的检查结果，有行业人士认为从文字的措辞中看到了“地缘因素或者更主观的因素”。比如“绕道拖延检查十分钟”，本身就是相对主观的判断。
2024年至今，针对中国药品生产企业GMP监督检查次数达到52次，有483缺陷的26次，两个数据均已超过2023全年。
收到“483表格”，意味着什么？面对更加复杂的外部环境，给正在出海的中国药企们提出了更高的质量管理要求。
生产核查483表格，影响几何？
483表格，也称为“inspectional observation”或“483 表”（也有“缺陷报告”的意译称呼），是FDA检查人员在检查过程中发现的任何潜在违规行为。483表格可能与公司的设施、设备、流程、控制、产品、员工实践或记录有关。观察项由调查人员按重要性顺序列在表格483上。
具体来看，恒瑞收到的483表格中的8项问题主要是技术细节漏洞：无菌保障细节管理及清洁验证评估细节不充分；文件管理软件存在漏洞，对废弃记录文件销毁管理不充分；生产个别辅助设备计算机系统不符合21CFR Part11的要求；仓储空调故障维护不足；故意拖延检查，但并不存在数据真实性问题，也没有影响到药品质量安全。
通常情况下，在进行现场检查后，FDA确定评估的区域是否符合适用的法律法规，将每个项目区域的检查结论分为以下三个类别：
第一类为：无需行动(NAI)，这意味着在检查期间没有发现不合规的情况或行为(或发现的不合规的情况不需要采取进一步监管行动)；第二类为：自愿行动(VAI)，这意味着发现了不合规的情况或行为，但机构不准备采取或建议任何行政或监管行动；第三类则是：官方行动(OAI)，这意味着将建议采取监管和/或行政行动。从FDA官网目前显示来看，这次现场检查已经进入OAI阶段，意味着需要企业对自身进行进一步评估和整改，并考虑是否采取其他的监管措施。
不过根据规定，恒瑞仍有机会在进一步监管措施前提交整改措施。在收到483表格后，公司有15天的时间做出回应。FDA鼓励公司以书面形式回应，列举出他们相对应的纠正措施计划，然后迅速实施该这些纠正措施计划，以确保其药品生产设施符合FDA的规范和要求。
对于外界关心的收到483表格是否与双艾组合疗法在美国延迟申报上市有关，恒瑞表示，本次检查结果与公司PD-1组合疗法在美国申报上市没有关联。根据FDA法规，对药品生产场地按照注册地址分别管理。本次检查涉及的地址为连云港黄河路的场地，与卡瑞利珠单抗、阿帕替尼组合申请所涉及的生产场地不同。
FDA每年在美国境内及境外的现场检查超过17000次，从FDA官网发布的2023年缺陷汇总报告来看，在2022年10月1日至2023年9月30日期间，在检查中发现4428条缺陷，其中药品510条，医疗器械720条，生物制品45条。在药品领域，程序未完全按照书面规定执行、对差异和失败情况的调查不彻底、为制定书面程序、科学严谨的实验室控制标准不足、设备设计尺寸与布置、清洁/消毒/维护不足、无菌药品生产程序的不足，主配方记录的计算机管理控制不当、生产工艺监控与性能确认的管理程序缺失是排在前十位的问题。
需要注意的是，483表格并不是对违规行为的最终解释，代表着公司亟待关注和解决的问题。483表格可以触发培训、重新设计、工艺实施和其他措施。FDA发出483表格的目的，是通知公司管理层所观察到的负面情况。检查结束时，调查人员将提交483表格，并与公司高级管理层讨论。
恒瑞也在今日做出回应，针对FDA在检查中提出的缺陷，公司已经递交了整改答复和完成情况跟踪报告，同时与FDA保持积极沟通。目前公司出口美国的制剂未受到影响。
新药想出海，还有临床数据检查这一关
美国既是全球最大的创新药市场，也有着最为严格的药品监管体系。FDA开展的药物核查，既包括前述的生产现场核查，还包括临床试验检查。对临床试验的监督与核查同样是FDA的核心监管任务之一。
在批准药物上市申请（NDA/BLA）之前，FDA会审核新药临床试验资料，并进行临床试验检查，以确保临床试验过程的合规性、试验的质量以及数据的准确性与可靠性。因此，新药研发公司（申请人）或试验发起人需要应对监管机构对临床试验进行的各项检查，以确保临床试验的合规性、科学性与可靠性。
FDA可以在开展临床试验的任何时间进行临床试验检查，涵盖试验开始前至试验结束后的各个阶段，以评估临床数据的质量和可靠性，确保合规性。检查对象主要包括临床研究者、试验委托人或监查员、合同研究组织或伦理审查委员会等。
具体而言，FDA的临床试验的检查可以在临床试验开始前对临床试验点进行检查，评估试验点是否具备相应能力遵从FDA法规与指南开展临床试验。FDA也可以在临床试验阶段的任何时间对试验点或试验委托人机构进行常规检查，包括审阅临床试验方案、知情同意书等。
在药物获批上市前，FDA会进行预批准检查，以确保试验数据的准确性、完整性和可靠性，从而能够支持产品的安全性与有效性。此前成功出海FDA的君实、和黄等公司，也都经历了生产现场核查与临床中心现场核查。
FDA的临床试验检查非常严格。在临床试验检查中，一旦发现问题或违规行为，FDA会向提出建议，包括纠正措施和改进方案等，并发出警告信或正式的483表格，详细列出问题和违规行为。
公开数据显示，FDA CDER 在2009-2022年的14年间，从临床试验开展至上市批准前的检查结果显示，以自愿采取监管措施（VAI）为主，平均为87%，而无需采取监管措施（NAI）占比最少，平均为5%。强制采取监管措施（OAI）的数量其占比在2009-2011年较高，平均占比约为15%，而在2018-2022年，已经低于5%。分析认为，这可能与检查对象的合规性意识提高与依从性加强有一定关系，包括药物研发公司、临床研究者、CRO以及伦理检查委员会。
临床试验数据检查中最常见的违规行为则发生在知情同意不足或不完整、研究方案偏离、研究监测不足、数据完整性问题、研究未遵守药物临床试验质量管理规范、不良事件报告不足、未能维护足够的药物责任制等方面。
参考资料：
1.https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-program-manual/bioresearch-monitoring-program-bimo-compliance-programs
2.奥来恩药政策略与临床方案卓越委员会（CPEC）——FDA临床试验检查趋势分析与应对措施
3.Aora, V. All you need to know about FDA Form 483 and Warning Letters. Eleap. 06. 04. 2022.
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