2024年6月13日，国际医药巨头艾伯维（Abbvie）与北京明济生物达成价值123.56亿元（17.1亿美元）合作协议：艾伯维将获得明济生物临床前阶段TL1A抗体药物管线FG-M701在全球的开发、生产和商业化独家许可权。
自免一哥TL1A重磅交易频繁出现2023上半年以来，针对TL1A靶点的研究和开发取得了显著进展。许多跨国公司（MNC）通过收购、合作和许可协议等方式加大了对TL1A靶点的投资，使其成为自身免疫和炎症性肠病（IBD）领域中的一个重要研究焦点。
2023年全球市场TL1A开发管线收购情况
2023年全球自免疾病领域发生了四笔重大交易，其中三笔和TL1A靶点有关，显现出该靶点的在自免领域的重要性。目前全球在研TL1管线数量相对较少，根据药渡数据显示仅有13个TL1A开发项目，这表明该靶点在未来市场中具有巨大潜力，有望成为自免和炎症性肠病市场的新“引爆点”。
TL1A/DR3产生多个关键促炎细胞因子TL1A (TNFSF15) 及其功能受体DR3是TNF/TNFR蛋白超家族成员，表达于包括抗原提呈细胞 (APC, Antigen presenting cell, 如树突状细胞和巨噬细胞）、淋巴细胞、浆细胞和成纤维细胞在内的多种免疫细胞中。作为一种II型跨膜蛋白，TL1A的存在形式包括膜结合（mTL1A）或可溶性（sTL1A）两种。其中，mTL1A可通过TNF同源结构域（THD）相互作用形成三聚体稳定结构，而sTL1A可通过TNF-转换酶(TACE)切割或选择性剪切产生。
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TL1A/DR3通路可产生多种关键促炎细胞因子
如下图所示，TL1A与表达DR3的淋巴细胞结合后会诱导刺激信号产生，这些刺激信号能够放大所有主要效应T细胞的反应，包括Th1，Th2，Th9和Th17。粘膜部位的淋巴细胞对TL1A刺激特别敏感，包括以CCR9、CD161和IL-18R为标志的特定亚群均参与类IBD慢性肠炎的发病过程。
TL1A与DR3之间的相互作用会在稳态条件下和各种炎症状态下影响肠道粘膜免疫1
TL1A/DR3信号的下游作用包括产生几种关键的促炎细胞因子，如IFN-、TNF-、IL-6和IL-17，以及IL-2、IL-4、IL-13，这些因子会在部分IBD患者群中表达上调，并可能产生致病作用。而DR3也在先天淋巴样细胞(ILCs)中高表达，特别是ILC2和ILC3，TL1A的刺激会导致此类细胞的细胞因子分泌异常。所以TL1A/DR3过表达会导致肠道粘膜炎症产生，抑制其信号表达可缓解肠炎症状，具有良好的抗炎作用。
靶向TL1A药物极具潜力的自免疾病大单品自身免疫性疾病因其顽固和难治的特点被称为“不死的癌症”。由于现有药物可覆盖的适应症少且病患群体大，因此自免疾病也是各大药企争相研发的重点领域。此外，自身免疫系统对身体的广泛影响意味着多种疾病可能具有相似的发病机制，因此包括靶向PD-L1，TNF-alpha以及TL1A在内的新老自免药物都具有多适应症开发潜力，从商业化角度来说更容易产生多适应症爆款单品药物。
TL1A是炎症的关键介质，可介导炎症及纤维化产生。在T细胞介导的炎症性自免疫疾病中，如炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)和银屑病等患者的血清和体液中均可以检测到sTL1A。而在药物开发方面，TL1A作为具有巨大潜力的IBD及自免疾病治疗靶点已吸引众多药企投入研发，竞争日益激烈。凭借广泛的适应症开发前景，靶向TL1A药物有望成为具有重大影响力的自免单品。
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(百普赛斯)
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